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小胶质细胞功能上的异质性以及其亚型分类一直是备受关注、同时也充满争议的研究领域。小胶质细胞作为神经胶质细胞的一种，占据人脑总细胞数的10-15%，是中枢神经系统里最主要的免疫细胞。它们在中枢神经系统免疫防御上的功能与其他免疫细胞无异：严格监测系统的稳态、清除对稳态造成干扰的威胁，比如自身坏死的细胞和入侵的病原等等。
有趣的是，随着人们对免疫细胞，尤其是组织特异性巨噬细胞功能多样性的进一步认识，小胶质细胞在中枢神经系统内多种多样的功能也逐渐浮出水面——它们不仅在发育早期和成年期修剪神经突触从而调节神经环路的形成，还能直接调控神经元的活性，甚至直接参与多种神经退行性疾病的发病等等。小胶质细胞如何在这些多元化的功能中自如切换，或者说，是否存在不同的小胶质细胞亚型来分别行使这些功能，一直是令研究者们着迷的问题。
早在1919年，当“小胶质细胞之父”Pío del Río Hortega第一次系统性地研究和阐述小胶质细胞时，他就发现了小胶质细胞在形态学和分布上的多样性。根据它们分支的多少，与神经元、血管和其他神经胶质细胞的相对位置关系，Río Hortega推测它们可能具有功能上的异质性1。100年后的今天，尽管有许多研究尝试从分子标记、吞噬能力和单细胞转录组学分析等等不同方面来研究小胶质细胞的功能异质性，人们还没有在脊椎动物中发现与不同功能相对应的小胶质细胞亚型，而小胶质细胞功能多样性的生物学基础也待进一步阐明。
2020年11月18日，香港科技大学温子龙团队在Science Advances上发表文章Two Phenotypically and Functionally Distinct Microglial Populations in Adult Zebrafish，揭示了成年斑马鱼大脑存在两种在形态学、组织分布、发育来源、转录组和免疫功能等方面都截然不同的小胶质细胞亚型。
在进一步探究csf1ra信号通路对于成年斑马鱼小胶质细胞表型的影响时，作者发现csf1ra的成年斑马鱼突变体中的小胶质细胞成树突状，并且多数集中在中脑和后脑的白质区域，而在野生型斑马鱼中，除去这种树突状且富集于白质区域的小胶质细胞（调节性小胶质细胞，见下文）之外，还有另外一种广泛存在的、变形虫样的小胶质细胞（吞噬性小胶质细胞，见下文）（图1）。
这两种在形态学、分布学和csf1ra信号通路依赖性上各异的小胶质细胞是否有可能是不同的细胞亚型？为了回答这个问题，作者随后开展了一系列工作，包括（1）用高时空分辨率的激光热激细胞追踪系统进行谱系追踪，发现它们有不同的发育来源；（2）成功筛选到了一个能特异性标记变形虫样小胶质细胞的基因ccl34b.1，并建立了转基因品系（图2）；（3）利用ccl34b.1转基因鱼，系统性研究了这两种小胶质细胞亚型在转录组、迁移能力、吞噬能力等等方面的差异（图2）；（4）建立了一个急性大脑感染模型，并揭示了这两种小胶质细胞亚型在炎症反应中不同的应对表型和功能（图2）。根据这些特点，作者将这两种小胶质细胞分别命名为吞噬性小胶质细胞和调节性小胶质细胞。该研究在脊椎动物中首次发现与功能异质性相对应的小胶质细胞亚型，为揭示小胶质细胞功能多样化的生物学基础及其在进化学上意义提供了重要的视角。香港科技大学温子龙教授为通讯作者，香港科技大学博士后吴淑婷和博士生Linh T.M Nguyen为共同第一作者。https://advances.sciencemag.org/content/6/47/eabd11601. A. Sierra, F. de Castro, J. delRío Hortega, J. Rafael Iglesias-Rozas, M. Garrosa, and H. Kettenmann, “The‘Big-Bang’ for modern glial biology: Translation and comments on Pío delRío-Hortega 1919 series of papers on microglia.,” Glia, vol. 64, no. 11,pp. 1801–1840, Nov. 2016.
2. S. Wu, R. Xue, S. Hassan, T. M.L. Nguyen, T. Wang, H. Pan, J. Xu, Q. Liu, W. Zhang, and Z. Wen, “Il34-Csf1rPathway Regulates the Migration and Colonization of Microglial Precursors,” DevelopmentalCell, vol. 46, no. 5, pp. 552–563.e4, 2018.