​徐彦辉团队揭示mTOR通路关键调控复合物TSC的结构和酶活机制

结节性硬化症蛋白复合体（Tuberous Sclerosis Complex, 简称TSC复合体）是mTORC1信号通路中重要的蛋白质复合体，其整合细胞外各种因素的刺激，负调控mTORC1复合体的活性，起到肿瘤抑制的作用。TSC复合体包含三个亚基：TSC1，TSC2以及TBC1D7。其中TSC2包含一个GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，简称GAP）结构域，将GTP形式的Rheb水解为GDP形式的Rheb，导致Rheb失活，不能激活mTORC1的激酶活性，抑制细胞生长。TSC1，TSC2基因突变导致常染色体显性遗传疾病结节性硬化症，影响全身各个组织，尤其是脑、皮肤、肾脏和心脏等器官。

2021年1月12日，复旦大学徐彦辉团队在Nature Communciations杂志在线发表研究论文: Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb，揭示了TSC复合体的结构和发挥催化活性的机制。

该研究解析了人源TSC复合体的结构，发现复合体中三个亚基（TSC1, TSC2和TBC1D7）以2:2:1的比例构成，整体复合物呈现独特的弓形结构。TSC1的Coiled-coil二聚体形成交错的长螺旋结构，跨在TSC2通过尾部（tail-to-tail）结合的二聚体一侧，TBC1D7结合在TSC1的C端Coiled-coil位置。通过结构分析和生化研究解释了TSC2对底物Rheb发挥GAP活性的催化机制，并对两者之间结合的重要位点进行了验证。TSC2的1643位天冬酰胺稳定GTP的γ-phosphate，加速Rheb中GTP的水解。该研究还总结了一些关键突变位点，对其导致疾病的机制进行了分析。

图注：TSC复合体的结构以及疾病突变位点

徐彦辉课题组副研究员杨慧蓉，博士生于子朔，助理研究员陈曦子为本文共同第一作者，徐彦辉和杨慧蓉为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-20522-4

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