Nature | RNA m⁶A调控内源逆转录病毒的命运
撰文 | 小柚
责编 | Qi
逆转录病毒是一类RNA病毒，可以在逆转录酶的作用下将RNA转变成DNA，并将DNA插入宿主的基因组中。人内源性逆转录病毒（Human endogenous retroviruses, HERVs）是人类基因组中的逆转录病毒残余物，它们通过感染生殖细胞，将自身的遗传信息整合到人类基因组中，并以孟德尔方式遗传至今。HERVs在人体内数量众多，并且每个家族都有多个拷贝，约占人类基因组的8%。
在进化过程中，ERVs丰富了基因组的多样性；但ERVs也可能会通过破坏基因结构和表达威胁个体安全。在实验室小鼠中，约12%的病理突变是由ERV整合引起的；其中有一半来自ERVK家族的IAPs（intracisternal A-particles）【1】。在人类中，HERVs的抑制失败与癌症、不孕不育、衰老和神经疾病相关。在染色质层面通过DNA甲基化和组蛋白修饰，以及在转录后层面通过RNA编辑和RNA干扰抑制HERVs活性，是目前研究得最深入的HERVs抑制机制【2】。然而，这些机制并不适用于所有细胞类型和发育阶段。
近日，来自法国巴黎居里研究所的Deborah Bourc’his和Tomasz Chelmicki团队在Nature杂志上合作发表了一篇题为m6A RNA methylation regulates the fate of endogenous retroviruses 的文章，该研究揭示了m6A通过促进ERVs转录的mRNA降解，维护基因组稳定性的机制。
为鉴定新的参与ERVs沉默的基因，研究者在小鼠胚胎干细胞中构建了带GFP标签的IAPEz报告载体（IAPEz是小鼠中高度活跃的内源逆转录病毒），并利用CRISPR技术进行全基因组的筛选。在筛选中，研究者鉴定到了之前被报导可调控ERVs活性的基因，说明该方法可行。有趣的是，研究者发现敲除m6A甲基转移复合体的Mettl3,Mettl14,Wtap和Zc3h13可以显著提高ERVs mRNA的水平，这提示它们参与了ERVs的活性调节。
进一步研究显示，m6A主要分布在ERVs mRNA的5’UTR，并通过招募YTHDF2促进ERVs mRNA的降解。m6A 被报导也可通过调控染色质状态影响基因的转录【3, 4】（Science | 何川/韩大力/高亚威合作发现m6A调控染色质状态和转录），研究者系统分析了ERVs基因的染色质修饰，包括H3K4me3， H3K27ac 和H3K9me3等，发现它们在敲除m6A复合体后均无明显变化，这一结果印证了m6A主要通过转录后调控决定ERVs的命运。
总的来说，该研究通过全基因组筛选鉴定到了m6A甲基转移酶复合体是新的ERVs调控基因，并揭示了Mettl3, Mettl14, Wtap和Zc3h13通过催化ERVs mRNA的m6A修饰从而招募YTHDF2促进它们降解的机制。有趣的是，m6A甲基转移酶复合体还包括VIRMA，RBM15/15B和HAKAI，它们是否参与ERVs mRNA的稳定性调控尚不清楚；并且，m6A通常分布在mRNA的CDS和3’UTR区（其中stop codon附近的m6A丰度最高），而ERVs mRNA上的m6A修饰则主要在5’UTR，这一特殊的分布模式的机制和意义都有待进一步研究。
参考文献
1. Gagnier, L., Belancio, V. P. & Mager, D. L. Mouse germ line mutations due to retrotransposon insertions. Mob. DNA 10, 15 (2019)
2. Zamudio, N. & Bourc’his, D. Transposable elements in the mammalian germline: a comfortable niche or a deadly trap? Heredity 105, 92–104 (2010)
3. Liu, J. et al. N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription. Science 367, 580–586 (2020)
4. Li, Y. et al. N6-Methyladenosine co-transcriptionally directs the demethylation of histone H3K9me2. Nat. Genet. 52, 870–877 (2020)