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Mol Cell | 徐华强/张岩/程曦等合作揭示多巴胺受体D3配体选择性和激活Gi的结构基础
多巴胺信号转导的失衡和改变是导致多种精神类疾病的原因之一,这些疾病包括帕金森症(Parkinson's disease)、精神分裂症、阿尔兹海默症和亨廷顿病等。作为多巴胺受体中重要的成员,D3R是当前帕金森病、药物成瘾和精神分裂等疾病的热门靶点之一。临床用于帕金森病治疗的药物多为D2R和D3R的激动剂,如临床获批用于帕金森病和不安腿综合征(Willis-Ekbom病)治疗的普拉克索(pramipexole)等【2,3】。普拉克索和小分子激动剂PD128907均能激活D2R和D3R,尤其对D3R亚型表现出优于D2R和D4R的选择性。多年以来,以抗帕金森疾病药物为代表的大部分多巴胺受体激动剂都是以分布更为广泛的D1R和D2R为药物靶点。但是,越来越多的研究表明:D3R更集中地分布在大脑中某些对精神疾病极为关键的部位,例如腹侧纹状体,包括伏隔核、丘脑、海马体和皮质。实际上,内源性配体多巴胺和大部分用于临床治疗的多巴胺受体激动剂药物,都表现出对D3R亚型更高的亲和力。这些都表明D3R受体在精神疾病的发生发展和药物开发中的重要地位和价值。通过对D3R受体进行结构药理学研究揭示配体选择性的分子机制对理解D3R激活和设计高效低毒的多巴胺受体靶向药物具有重要的理论意义和应用价值。目前尽管已有若干多巴胺受体亚型的高分辨率结构获得解析,包括D2R,D3R和D4R与拮抗剂结合复合物的晶体结构和D2R与激动剂复合物的冷冻电镜结构等,然而D3R与激动剂结合复合物的结构仍未获得解析,极大地限制了人们对D3R配体识别和受体激活机制的理解,成为制约基于结构的靶向D3R受体药物研发的瓶颈。
2021年2月5日,中国科学院上海药物研究所徐华强研究员和程曦副研究员、浙江大学医学院与浙江省良渚实验室张岩研究员、以及北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan L. Roth教授等共同在Molecular Cell杂志上在线发表了他们最新的研究成果“Structures of the human dopamine D3 receptor-Gi complexes”,首次解析了D3R分别与帕金森病治疗药物普拉克索和小分子激动剂PD128907,以及抑制型Gi蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构,揭示了配体选择性识别和激活D3R的分子机制。
冷冻电镜数据在浙江大学冷冻电镜中心收集。研究工作同时得到了中国科学院上海药物研究所蒋华良院士和余学奎研究员,以及美国温安洛研究所的Karsten Melcher教授的帮助。上海药物研究所与浙江大学基础医学院联合培养博士生徐沛雨、上海药物研究所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士后毛春友和北卡罗来纳大学教堂山分校的Brian E. Krumm为本文共同第一作者。
参考文献
1. Kiss, B. et al. Neuronal Dopamine D3 Receptors: Translational Implications for Preclinical Research and CNS Disorders. Biomolecules 11, doi:10.3390/biom11010104 (2021).
2. Hubble, J. P. et al.Pramipexole in patients with early Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 18, 338-347, doi:10.1097/00002826-199508000-00006 (1995).
3. Morgan, J. C. & Sethi, K. D. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome. Curr Neurol Neurosci Rep 7, 273-274 (2007).
4. Kang, Y. et al. Cryo-EM structure of human rhodopsin bound to an inhibitory G protein. Nature, doi:10.1038/s41586-018-0215-y (2018).