Cell | 揭秘抗抑郁药物之所以能够“抗抑郁”的作用机制 ​

撰文 | Qi

抑郁症是最常见的抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，病情严重者可产生悲观厌世情绪，甚至自杀企图或行为。抗抑郁药（antidepressant, AD）是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物，与兴奋药不同之处为只能使抑郁病人的抑郁症状消除，而不能使正常人的情绪提高。截至目前，ADs作用的几个靶点已经被确认，但与这些靶点的结合如何转化为临床效果尚不清楚。基本上所有的ADs，包括KET和R, R-HNK，通过神经营养酪氨酸激酶受体2（tyrosine kinase receptor 2, TRKB）增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的表达和信号传导【1】。此外，有研究表明TRKB信号与脑胆固醇（cholesterol, CHOL）代谢双向相关，一方面，BDNF可以促进神经元中CHOL的产生，反过来CHOL也可以调节TRKB信号传导【2, 3】。这些研究数据促使人们猜想TRKB、CHOL和ADs间的潜在相互影响可能能够解释抗抑郁药的作用机制。

近日，来自芬兰赫尔辛基大学的Eero Castrén团队在Cell杂志上发表了一篇题为Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors 的文章，这项研究提出典型的和快速作用的抗抑郁药与BDNF受体TRKB的直接结合可以解释抗抑郁药的细胞生物学和行为学作用，这一机制直接将抗抑郁剂的作用与神经可塑性联系起来，有助于理解为什么典型抗抑郁剂的作用缓慢以及如何将抗抑郁药的分子效应转化为临床患者的情绪恢复。

众所周知，CHOL可促进神经元成熟和可塑性，但其如何发挥这些作用尚不清楚。CHOL被认为是通过CRAC结构域与蛋白质相互作用【4】，本研究的作者也刚好在TRKB的跨膜区（transmembrane domain, TMD）发现一个CRAC基序，提示CHOL可能直接与TRKB相互作用。通常情况下，TRKB主要存在于BDNF不能进入的细胞内囊泡中，作者发现CHOL的处理可以增加TRKB的细胞表明易位，而CRAC基序中的关键残基Y433对此易位过程发挥重要作用，从而促进BNDF信号传导。作者也进一步通过全原子分子动力学模拟（MD）对CHOL和TRKB的相互作用模式进行验证。

现已知基本上所有的ADs都可以促进啮齿动物的TRKB信号传导，这些ADs可以与磷脂相互作用并在脂筏处累积【5】。作者发现，CHOL不仅不与FLX或R, R-HNK等ADs竞争与TRKB的结合位点，还会增加这些药物与TRKB的结合能力，提示CHOL与ADs存在两种不同的协同识别机制。紧接着，作者进行一项MD模拟，结果显示FLX与TRKB-TMD二聚体胞外侧的裂隙中存在一个结合位点，且在高CHOL浓度下FLX优先发挥作用，当药物排出后此二聚体会转变为较为平行的构象（见图1）。

图1. FLX与TRKB跨膜结构域相互作用的模型

在上述结果的基础上，作者想知道ADs是否能够促进TRKB的膜转运。为此，作者使用原代海马神经元（DIV14）光漂白后荧光恢复（FRAP）实验来评价TRKB在神经元中的迁移率，结果显示经BDNF、FLX和KET预处理的神经元中，TRKB向细胞表面迁移增加，而这种作用在含TRKB Y433F突变体的神经元中遭到破坏。

此外，我们知道BDNF是神经元突触可塑性的关键介质，对于长时程增强（LTP）而言是必需的，而这些效应TRKB所介导【6】。需要注意的是，对携带TRKB Y433F突变的杂合小鼠脑切片的脉冲刺激未能诱导任何显著增强。进一步而言，ADs与TRKB的相互作用是否影响了神经元可塑性依赖的学习和行为呢？作者发现，连续七天给予FLX对大鼠的长期记忆有促进作用，且FLX和KET给药均能显著降低野生型小鼠在强迫游泳试验中的不动性以及促进条件性恐惧记忆的消除，然两者在TRKB Y433F小鼠中均无效。此外，作者也观察到当ADs与普伐他汀联合给药时，上述许多行为效应均消失，提示BDNF对TRKB信号传导的行为效应依赖于CHOL感应。

总的来说，在此之前，虽然已知BDNF信号传导对于基本上所有抗抑郁药的作用至关重要，但这种重要性被认为是由其他蛋白质，例如5HTT 和NMDA受体间接介导的。而这项研究表明抗抑郁药能够与TRKB直接结合并变构以增加BDNF信号传导，从而直接将抗抑郁药的作用与神经元可塑性联系起来，解决了关于抗抑郁药临床疗效的基础分子机制问题。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.034

制版人：十一

参考文献

1. Autry, A.E., and Monteggia, L.M. (2012). Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacol. Rev. 64, 238–258.

2. Suzuki, S., Kiyosue, K., Hazama, S., Ogura, A., Kashihara, M., Hara, T., Koshimizu, H., and Kojima, M. (2007). Brain-derived neurotrophic factor regulates cholesterol metabolism for synapse development. J. Neurosci. 27, 6417–6427.

3. Pereira, D.B., and Chao, M.V. (2007). The tyrosine kinase Fyn determines the localization of TrkB receptors in lipid rafts. J. Neurosci. 27, 4859–4869.

4. Fantini, J., Epand, R.M., and Barrantes, F.J. (2019). Cholesterol-Recognition Motifs in Membrane Proteins. Adv. Exp. Med. Biol. 1135, 3–25.

5. Chen, J., Korostyshevsky, D., Lee, S., and Perlstein, E.O. (2012). Accumulation of an antidepressant in vesiculogenic membranes of yeast cells triggers autophagy. PLoS ONE 7, e34024.

6. Ernfors, P., and Bramham, C.R. (2003). The coupling of a trkB tyrosine residue to LTP. Trends Neurosci. 26, 171–173.

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