Cell观点 | 食物过敏反应其实是机体“食品质量控制系统”在工作

撰文 | Qi责编 | 兮

食物同时是必需营养素的来源，也是致死毒素和病原体的潜在来源。食物过敏是一种潜在的威胁生命的疾病，尤其是在过去的二十年中，食物过敏的发生率一直在稳定增长，这意味着现代环境因素对疾病的易感性，可能包括饮食结构变化，减少的寄生虫接触以及肠道驻留微生物群和肠道免疫系统的相关变化，其他风险因素可能包括加工食品，洗涤剂，纺织品和其他化学添加剂等，因此疾病流行病学可能不止于单独一种环境因素，这使得分析食物过敏的风险因素成为一项艰巨的任务。
食物过敏是由免疫系统介导的对食物的不良反应，症状包括呕吐、腹泻、胃痉挛，舌头肿胀，荨麻疹以及潜在的致命过敏反应，其特征是血压急剧下降，循环系统衰竭和支气管痉挛。为什么免疫系统对生存必需的物质会产生如此剧烈的反应？人们普遍认为，过敏反应是对环境（包括食物）中存在的无害抗原的误靶反应，如果确实如此，那么免疫系统似乎在非常精确地重复相同的错误。
近日，来自美国耶鲁大学医学院的Ruslan Medzhitov课题组在Cell杂志上发表了一篇题为“Food allergy as a biological food quality control system”的观点文章，作者从广泛的生理角度讨论食物过敏现象，认为食物过敏的生理对应即为“食物质量控制系统”，该系统通过监视食物成分，计算其质量并控制食用，消化和吸收营养或排出有害物质来运行。此外，对有害物质的防御由神经和免疫机制介导，然而，这些防御机制的过度执行则表现为食物过敏症状。

1. 机体对食物成分的响应

天然食物通常由成百上千的化学成分组成，不同食物中这些成分的类型和相对含量均有所不同。大多数食物成分的有益或有害作用取决于其绝对数量，摄入过多或过少都会导致健康状况不佳；此外，也与营养成分和有害物质的相对丰度，以及生物体的状况和微生物群组成相关，即许多外源性物质可以通过动物的排毒系统或肠道菌群进行修饰，使其成为“中性”，或在某些情况下使其毒性更大。
考虑到食物成分的复杂性，动物已经进化出基于嗅觉，味觉和肠道化学感应系统的先进机制以监控和评估摄食前中后阶段的食物特性。食物评估始于视觉和嗅觉系统，例如粪臭素，腐胺和尸胺等用作食品污染和腐烂的代表，乙醇和乙酯作为水果中糖含量的代表，这些感知会分别导致对食物的排斥或吸引反应。味觉系统主要在摄入期间发挥作用，监测食物中存在的营养物质和潜在有害化合物，五种主要口味（甜、鲜、咸、酸和苦）分别通过检测糖、氨基酸、盐、酸和潜在有毒化合物的相对浓度来报告食品质量。如果通过嗅觉和味觉检查点，食物将进入胃肠系统，依靠肠道的化学感应机制进行评估，这些机制主要依赖于专门的肠上皮细胞，包括肠内分泌细胞（EECs），肠嗜铬细胞（ECCs）和簇状细胞，这些细胞配备了各种营养和外源性物质传感器，一旦检测到它们的同源刺激，就会产生各种信号包括神经肽，神经递质，类花生酸和细胞因子等，作用于感觉神经元和免疫系统的各种固有细胞，包括髓样细胞和淋巴样细胞（见图1）。

图1，营养成分和有害成分的肠道感觉传导途径

与检测营养物质的途径相比，有毒物质的感官途径具有较低的阈值以及较高的灵敏度，从而使得低品质食物的消费最小化。此外，生物体的状态可能通过调节不同途径对特定大量营养素和有毒物质的敏感性来影响食物选择，因此，个体的口味可以引发吸引或厌恶的行为，但营养和毒素的相对丰度以及动物的代谢需求最终决定了食物是被接受还是被拒绝，例如怀孕期间嗅觉和味觉对含有潜在有害成分的食物（如富含细菌的软干酪）的敏感度和避免程度提高，以尽量减少对胎儿的潜在有害影响。因此，调节感官通路的灵敏度作为机体状态的函数，可以进行最佳的食物选择。

2，在食物选择中的习得性行为

很明显，食物中并非所有化合物都能直接被感觉传导通路检测到。举例而言，哺乳动物对谷氨酸具有专用的味觉受体，但对其他氨基酸却没有；同样，味觉系统直接检测到钠，但其他矿物质和维生素也并非如此。那么如果毒素未被发现，如何能避免被错误摄入呢？这涉及一种习得性躲避机制，简而言之称为“条件性味厌（conditioned taste aversion, CTA）”，它是一种防御行为，能够将食物的气味或味道与诸如内脏不适和恶心等不良后果相关联。食物中存在的毒素是非条件刺激（unconditioned stimuli, UCS），无法通过特殊感官检测到，但会引起无条件响应（unconditioned response, UR），即内脏不适或在某些情况下会产生不良口感。而嗅觉和味觉途径可以检测到的食物成分是条件刺激（conditioned Stimuli, CSs）。两种刺激的结合产生了CTA，因此将避免食用任何与毒素引起的不适相关的食品，即在食用毒素之前可预测其影响。需要注意的是，在极端情况下，这些防御行为表现为恶心，呕吐，腹泻和吸收不良等，很显然这些反应也是食物过敏的常见症状，因此，增加了食物过敏是食品质量控制体系的病理表现的可能性。

图2，CTA和过敏原致敏作用的对比

3，过敏性防御：是保护还是伤害？

大多数疾病可以被认为是正常生物学功能的异常形式，这意味着，对于给定的病理状态，过程或功能，存在正常的生理对应物。例如，纤维化的正常对应物是组织修复，而败血症的正常对应物是免疫防御感染。而所有过敏反应的症状，包括鼻炎、打喷嚏、咳嗽、呕吐、腹泻和瘙痒，都有一个共同点：它们是旨在从皮肤，呼吸道和胃肠道中清除有害环境物质的防御机制。因此，作者提出食物过敏的生理对应物即为食品质量控制体系，该系统可以限制食物中有害物质的暴露，而过度防御则会引起病理性反应。

4，免疫-神经系统、食物过敏原及食品质量控制

鉴于嗅觉、味觉和肠道化学感觉传导通路的存在，为什么免疫系统也会参与食物质量控制？如果含有有毒物质的食物没有相关的气味或味道，感官系统检测不到任何其他特定的线索该怎么办？作者在此提出这些情况涉及的传感机制可能是基于检测抗原的免疫系统。从这个角度来看，食物中的成分抗原被免疫系统用来“标记”含有有害物质的食物，就像味觉和嗅觉被用来标记CTA中的有害食物一样。

不单单是免疫系统，神经系统在过敏性防御行为中也发挥协同作用。较为常见的是，肥大细胞在通过IgE抗体检测到过敏原后被激活，激活的肥大细胞释放组胺等，作用于邻近感觉神经元末端的H1组胺受体，激活防御性神经元反射。IgE介导的食物抗原识别补充并显著扩展了食品质量控制中化学感觉通路的感觉能力。其产生依赖于CD4 T细胞，而T细胞需要蛋白抗原来激活。因此，IgE介导的食物监测必须依赖于膳食蛋白质的检测。被IgE抗体检测到并能引起过敏反应的饮食蛋白质被称为“食物过敏原”。
那么，为什么某些膳食蛋白倾向于成为过敏反应的靶标？简而言之，一种物质具有有害特性往往具备干扰某些生物学功能的能力，根据特定功能的重要性程度不同，可能会产生不同结局，从胃部不适到心脏骤停甚至死亡。例如，植物次生代谢物（plant secondary metabolites, PSM），包括生物碱、萜类、酚类和糖苷，其中生物碱会引起神经肌肉停滞，肝脏损伤或细胞毒性。有些食物过敏原的有害活性是由于他们对消化酶的干扰，例如鸡蛋卵粘液蛋白，而一些贝类和鱼类含有的主要过敏原为原肌球蛋白和小白蛋白，表现出热稳定性和对消化的抵抗力。总的来说，PSM和常见的食物过敏原联合或孤立地对动物具有多种有害活性，这可能解释了它们的致敏性，而这些成分的有害活动大致具备三个共同点：干扰消化和吸收过程的抗消化作用（例如酚类化合物）；干扰代谢的抗代谢作用（例如非蛋白质氨基酸）；以及营养和膜破坏性活性（例如皂甙和脂质结合变应原）。此外，需要注意的是，食物过敏会遵循某些共同反应模式，对核桃过敏的个体也很可能对山核桃过敏（均属于胡桃科），而对腰果过敏的个体也对开心果过敏（均属于漆树科），因此一种可能的解释是来自相关植物的过敏原可能具有更高的相似度和交叉反应性，另一种可能性是，同一家族成员共享有害的PSM，促进对相关植物性食物的过敏性致敏。例如，腰果和开心果共享烷基间苯二酚。这种可能性对于家族中出现的过敏性“偏爱”尤其重要，因为这可能表明特定于PSM的解毒途径存在遗传变异。总而言之，对PSM与过敏之间关系的进一步研究可能会阐明过敏致敏的潜在机制。

总结及展望

像任何控制系统一样，食品质量控制包括传感器，集成中心和效应途径。传感器根据单个食物成分（营养成分，毒素等）的存在及其相对比率来评估食物成分值，集成中心根据生物体的内部状态处理感官输入并调整灵敏度阈值，感官输入的正值促进食物的摄取，消化和吸收以及营养物质的代谢利用，负值通过增加肠屏障功能和蠕动率来促进食物避免和抑制吸收。这些是防御性反应，但是在极端情况下会导致恶心，呕吐和腹泻，在此，作者提出免疫系统（特别是2型或过敏性免疫）能够参与食品质量控制，肠道中过敏性免疫的正常功能是保护免受有害成分的侵害。然而在部分人群中，该功能被放大从而导致过敏性超敏反应状态。某些人过敏的原因尚不清楚，但考虑到环境因素的影响，过敏症增加的最终原因可能与现代环境与人类进化史不匹配有关，现代环境的急剧变化使过敏防御措施不适合应对日益增长的“非自然”世界的挑战。但是，更好地了解自然防御机制及其对环境的调节可能有助于预防过敏性疾病，并会导致采取有效疗法的合理方法。

原文链接https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.007

制版人：琪酱

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