Nat Commun | 李靓/曾科团队揭示突触修剪抑制信号异常在阿尔茨海默病中的作用机制
小胶质细胞在神经元突触的修剪/清除中起关键作用。神经系统早期发育时，突触区域通过正向调控信号（iC3b/C3b-CR3），促进小胶质细胞对冗余突触的修剪。该过程出现障碍会导致小鼠成年以后的行为异常，产生如孤独症等社交行为障碍【1，2】。上述信号通路在有些神经系统疾病中异常激活，导致小胶质细胞对神经突触的过度吞噬及相应精神症状的出现【3】。小胶质细胞如何在清除冗余结构的同时保留正常的突触？这需要双向调控信号（促进/抑制修剪）的协同作用。2018年首次报道神经元的CD47分子参与神经系统早期发育时突触修剪的负向调控，推测神经元的CD47和小胶质细胞SIRPα结合产生"do not eat me"信号，帮助小胶质细胞识别需要保留的突触结构【4】。然而，小胶质细胞SIRPα信号在生理及病理状态下是否调节突触修剪/清除尚未明确。
近日，南京大学生命科学学院李靓/曾科课题组在Nature Communications在线发表文章Loss of microglial SIRPα promotes synaptic pruning in preclinical models of neurodegeneration，系统阐明了小胶质细胞SIRPα信号在发育早期突触修剪中的负向调控作用，并首次报道了该信号异常参与了阿尔茨海默病的突触病理。
利用小胶质细胞特异性SIRPα敲除小鼠，研究人员发现SIRPα缺失导致发育早期突触密度减少，小胶质细胞对神经元的突触吞噬增加。而阻断小胶质细胞的SIRPα或神经元的CD47，均能增加小胶质细胞对神经突触的吞噬。此外，在动物模型中抑制神经元的电活动，能够减少突触部位CD47的表达，使小胶质细胞优先清除掉这些突触。上述结果提示小胶质细胞SIRPα和神经元CD47通过相互作用，产生保护突触免受小胶质细胞吞噬的信号。
课题组之前的研究发现，小胶质细胞的SIRPα在老化过程中表达下降【5】。另一方面，抑制神经活动能够减少突触CD47的表达，研究人员想到了阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），该疾病同时具有老化和神经活动减少两种特征。研究发现SIRPα的表达在AD小鼠模型及病人的脑组织中都明显下降，在SIRPα缺失的AD小鼠模型中，淀粉样病理没有改变，但突触丢失及认知功能衰退在淀粉样沉淀形成前就显著增加。通过遗传模型和药物模型的研究，最终证明AD疾病中小胶质细胞SIRPα信号下调促进其对神经突触的过度吞噬。此外，研究人员还发现，AD模型小鼠的神经元突触小体CD47表达下调，也更容易被小胶质细胞吞噬。该研究成果揭示了小胶质细胞的SIRPα信号在生理及病理过程中的重要作用，为AD疾病的治疗提供了一个潜在的靶点。
在谈及发现该信号在神经系统疾病中的意义时，李靓说：“我们目前的工作证明了小胶质细胞SIRPα信号在突触修剪过程中的负向调控作用，该信号异常也参与了AD的突触病理。CD47信号在AD中的变化也是一个有意思的问题，因为其表达和神经元的电活动直接相关。很多神经系统疾病都存在突触病理，SIRPα- CD47信号在其中是否有变化，也是我们想知道的。”
南京大学李靓副教授，曾科教授为该论文共同通讯作者，南京大学博士研究生丁馨，鼓楼医院内分泌科王进博士，南京大学硕士生黄淼鑫和南京大学陈张朋博士为该论文共同第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22301-1.pdf
参考文献
1. Zhan, Y. et al. Deficient neuron-microglia signaling results in impaired functional brain connectivity and social behavior. Nat Neurosci 17, 400-406 (2014).
2. Paolicelli, R.C. et al. Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science 333, 1456-1458 (2011).
3. Sellgren, C.M. et al. Increased synapse elimination by microglia in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning. Nat Neurosci 22, 374-385 (2019).
4. Lehrman, E.K. et al. CD47 Protects Synapses from Excess Microglia-Mediated Pruning during Development. Neuron 100, 120-134 e126 (2018).
5. Wang, J. et al. SIRPalpha deficiency accelerates the pathologic process in models of Parkinson disease. Glia 67(12):2343-2359 (2019).
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