Sci. Adv.丨徐良/陈烨/黄煜伦等合作揭示胶质母细胞瘤的活跃染色质图谱
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是一种颅内原发性恶性肿瘤，异质性高，预后差。目前，GBM基因组学的研究已经揭示了一系列与GBM发生发展相关的基因变异，并提示存在基因变异以外的促癌机制。解码GBM的表观遗传学调控将有助于我们认识GBM的疾病特征和病理机制。
近日，新加坡国立大学H. Phillip Koeffler课题组徐良博士和陈烨博士联合苏州大学附属独墅湖医院黄煜伦博士、新加坡癌症科学研究所Tuan Zea Tan博士、新加坡国立神经科学研究所Carol Tang组等团队在Science Advances杂志上发表题为Topography of transcriptionally active chromatin in glioblastoma 的研究论文。该研究系统性地分析了GBM临床标本（95例）、对照脑组织样本（12例）以及GBM细胞系中的组蛋白H3K27ac修饰图谱，并进一步结合转录组数据，定义了GBM和对照脑组织中的活跃顺式作用元件和核心转录调控网络。
该研究不仅发现GBM与对照脑组织在活跃转录调控元件特别是超级增强子调控等方面存在明显差异，还从增强子层面揭示了GBM的肿瘤异质性和转录多样性。根据组织中捕获的H3K27ac信号和GBM细胞内在的基因表达谱，可以将GBM分为四个分子亚型，包括AC1-mesenchymal、AC1-classical、AC2-proneural 和AC3-proneural。不同亚型的GBM标本在肿瘤微环境、免疫细胞浸润、遗传突变、信号通路、核心转录调控环路等方面均存在显著差异。因此，该发现可为优化GBM癌症分型提供一种新思路。
此外，通过分析癌症特异性的增强子信号，该研究发现并鉴定了一系列受GBM特异性超级增强子驱动的转录因子、长链非编码RNA和药物靶标（如MNK2和BRD4等）。研究人员进一步利用GBM细胞系、病人来源肿瘤干细胞以及原位异种移植瘤等模型，对若干新发现的促癌因子进行了系统的功能验证。同时，根据超级增强子驱动的转录因子表达谱，该研究还构建了一个GBM风险评估和预后分析模型。该模型在多个独立的胶质瘤队列中均表现出理想的效能，提示积极的临床意义和转化潜力。
此文成果作为该团队近年来在癌症转录调控（PNAS，2017；PNAS，2018；Nucleic Acids Res.，2018；Oncogene，2021）和靶向干预（Nat. Commun.，2019；Oncogene，2020）等领域工作的进一步延伸，为深入探索GBM的发病机制和治疗策略提供了重要的数据支持和理论基础，也对其他重大疾病的研究提供有价值的参考和研究线索。
本文第一兼共同通讯作者（lead contact）徐良博士，目前受聘于浙江大学生命科学学院，任“百人计划”研究员，正在组建独立实验室。徐良博士，本科毕业于浙江大学，后从新加坡国立大学获得博士学位（2015年），并在新加坡癌症科学研究所Phillip Koeffler实验室和美国希望之城综合癌症中心Markus Muschen实验室接受研究训练，曾任新加坡癌症科学研究所研究科学家。徐良博士在癌症遗传学、癌症生物学和实验治疗学等方面积累了丰富的经验和成果；课题组将结合分子与细胞生物学、表观遗传学和化学生物学等研究手段，解析细胞恶性转变和癌症发生发展过程中的遗传学改变，并探索干预策略。诚挚邀请具有生物学和生物信息学相关学科背景的博士后和研究助理加入团队，共同成长。
文章链接：
https://advances.sciencemag.org/content/7/18/eabd4676
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