Nat Commun丨崔隽/李春炜合作揭示有机污染物诱导固有免疫受体AIM2激活

责编 | 酶美

全氟烷基化合物(Perfluoroalkyl substances, PFAS) 具有良好的疏水疏油性和化学稳定性，被广泛应用于清洁剂、耐水涂料和食品包装等工业和民用领域【1】。然而，PFAS在环境中难以被降解，导致其广泛存在于自然环境介质（如水土和空气）和动植物体内。人体可通过摄取饮用水和食物、吸入空气和粉尘等多种途径接触PFAS【1】。已有大量流行病学研究表明，体内累积的PFAS对人体健康造成不良影响，并与免疫调节异常（如过敏性哮喘）、代谢失调 如非酒精性肝病）和神经发育迟缓等疾病风险显著相关【2-4】。全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonate, PFOS)是最典型且广泛使用的全氟烷基化合物，PFOS及其盐类化合物已于2009年被列入“关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约”限控清单。

已有细胞学实验和动物学实验表明，PFOS能够引起炎症反应和组织损伤【5-6】，然而，PFOS引起的炎症和损伤效应的分子机制还有待明确；由于PFOS是外源性刺激物，解决机体细胞如何识别PFOS并触发炎症反应的机制是阐明PFOS的毒性和组织损伤机理的关键。

2021年5月18日，中山大学生命科学学院崔隽教授课题组与中山大学附属第一医院李春炜教授课题组合作，在Nature Communications杂志上发表了题为Perfluoroalkyl substance pollutants activate the innate immune system through the AIM2 inflammasome 的研究论文，首次揭示有机污染物全氟辛烷磺酸PFOS诱导AIM2炎症小体发生激活，促进炎症反应和组织损伤的新机制。

该研究在细胞水平和动物水平上发现PFOS能够引起炎症因子(IL-1β, TNF-α and IL-6) 的释放，细胞死亡以及组织损伤。进一步的机制研究发现，PFOS能够上调细胞质中游离的Ca2+含量，激活下游Ca2+依赖的PKC-NF-κB/JNK信号轴，从而促进炎症基因转录和JNK的激活。而磷酸化的JNK能促进胞质中的BAX转位到线粒体膜上并与线粒体上的BAX或CypD发生结合，促使线粒体DNA向胞质中释放并结合与激活AIM2炎症小体，从而诱导炎症反应。通过构建急性PFOS暴露模型和慢性PFOS暴露的哮喘加重模型，发现在 AIM2基因缺陷小鼠中PFOS诱导的急性组织（肝、肺和肾）损伤程度明显下降，PFOS加重的卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘症状明显减轻，揭示了AIM2炎症小体在PFOS引起的组织损伤和哮喘加重过程中起关键作用。

图：PFOS通过Ca2+-PKC-NF-κB/JNK-BAX/BAK-mtDNA信号轴激活AIM2炎症小体,引起组织炎症的工作模型。

综上所述，该研究揭示了PFOS诱发线粒体非氧化DNA通过BAX/BAK寡聚体形成的小孔或BAX/CypD形成的孔道向胞质内释放，从而被AIM2炎症小体感知，导致炎症反应的分子机制（如上图），为发展针对PFOS相关的炎症疾病治疗和干预提供了重要理论参考。

据悉，崔隽教授和李春炜教授为论文通讯作者，中山大学生命科学学院的王丽邱博士为论文第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-23201-0.pdf

制版人：琪酱

参考文献

1.Sunderland EM, Hu XC, Dassuncao C, Tokranov AK, Wagner CC, Allen JG. A review of the pathways of human exposure to poly- and perfluoroalkyl substances (PFASs) and present understanding of health effects. J Expo Sci Environ Epidemiol. 29, 131-47 (2019).

2.Chang ET, Adami HO, Boffetta P, Wedner HJ, Mandel JS. A critical review of perfluorooctanoate and perfluorooctanesulfonate exposure and immunological health conditions in humans. Crit Rev Toxicol. 46, 279-331 (2016).

3.Negri E, Metruccio F, Guercio V, Tosti L, Benfenati E, Bonzi R, et al. Exposure to PFOA and PFOS and fetal growth: a critical merging of toxicological and epidemiological data. Crit Rev Toxicol. 47, 482-508 (2017).

4.Bevin E Blake, Susan M Pinney, Erin P Hines, Suzanne E Fenton, Kelly K Ferguson.. Associations Between Longitudinal Serum Perfluoroalkyl Substance (PFAS) Levels and Measures of Thyroid Hormone, Kidney Function, and Body Mass Index in the Fernald Community Cohort. Environ Pollut. 242, 894-904 (2018).

5.Qazi MR, Bogdanska J, Butenhoff JL, Nelson BD, DePierre JW, Abedi-Valugerdi M. High-dose, short-term exposure of mice to perfluorooctanesulfonate (PFOS) or perfluorooctanoate (PFOA) affects the number of circulating neutrophils differently, but enhances the inflammatory responses of macrophages to lipopolysaccharide (LPS) in a similar fashion. Toxicology. 262, 207-14 (2009).

6.Wang G, Sun S, Wu X, Yang S, Wu Y, Zhao J, Zhang H, Chen W. Intestinal environmental disorders associate with the tissue damages induced by perfluorooctane sulfonate exposure. Ecotoxicol Environ Saf. 197:110590 (2020). 

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