Nat Methods | 熊伟/仓春蕾等揭示细胞衰老过程的溶酶体代谢组学异质性改变
衰老是生物体内在的性质，细胞中损伤蛋白质积累是生物体衰老的一个重要特征。自噬是溶酶体降解受损细胞器和蛋白质的基本途径。蛋白质聚集体主要依赖溶酶体的细胞自噬途径降解成小分子代谢物，然后释放到胞质再循环利用。越来越多的证据表明细胞衰老与溶酶体及其内部代谢过程有着密切的联系。早期对于溶酶体代谢的研究一般都是经过分离、纯化得到大量溶酶体并匀浆后进行分析，然而仅仅在一个细胞中就包含多种溶酶体，如自噬溶酶体（autolysosome）、内吞溶酶体（endolysosome）等。因此，研究不同类型溶酶体在衰老过程中代谢功能变化的特异性，可以为针对性的开发延缓或逆转衰老的药物靶点提供新的可能以及研究途径。不过，由于技术局限性，目前还无法针对单个溶酶体内代谢组进行检测，也更不可能从单个溶酶体代谢组学角度去研究细胞衰老。
2021年6月14日，中国科学技术大学附属第一医院脑衰老与脑疾病研究中心、中科大生命科学与医学部的熊伟教授课题组与仓春蕾教授课题组合作，在Nature Methods 上发表了题为Metabolomic Profiling of Single Enlarged Lysosomes 的研究论文。该研究建立了世界上首个单溶酶体代谢组质谱检测技术（SLMS），首次实现了基于单个溶酶体代谢组学信息的溶酶体分型，并深度探索了细胞衰老过程中溶酶体代谢组学的异质性改变。
人们普遍认为，衰老过程中溶酶体的功能受损，溶酶体功能障碍可能导致溶酶体合成分解等代谢能力的降低。那么是所有类型的溶酶体的代谢能力都受损？还是只是某些类型的溶酶体代谢功能受损呢？而其它类型溶酶体又是如何改变的呢？熊伟教授与仓春蕾教授团队通过上述SLMS技术对该问题进行了研究。首先，基于单溶酶体代谢组，他们对各不同细胞来源（肾细胞、成纤维细胞、上皮细胞等）的溶酶体进行了分类，发现在各类细胞中溶酶体均被分为了5个亚群，且均包含了内吞溶酶体和自噬溶酶体。接下来作者基于单溶酶体代谢组学分析研究了细胞衰老过程中各类溶酶体的代谢组的变化。发现自噬溶酶体中大多数代谢物显著下调，而内吞溶酶体则相反。在数量上，细胞中自噬溶酶体的比例显著降低，从22%下降到10%，而内吞溶酶体的比例从15%上升到了23%，其它类型溶酶体的比例变化则不明显。此外，作者也对5个溶酶体亚群在细胞衰老过程中的代谢变化分别展开了解析，发现每类溶酶体亚群的代谢组学改变均不相同。这就说明细胞衰老过程中溶酶体的代谢变化是存在溶酶体类型特异性的，因此研究衰老过程中各类溶酶体的变化异质性是针对性解决细胞衰老及其相关疾病的重要路径之一。
值得一提的是，熊伟教授课题组前期通过学科交叉合作共同建立了单细胞质谱技术以及质谱成像技术，用于检测单个细胞内以及整体器官的代谢组（PNAS, 2017; Cell, 2018; Anal Chem, 2019a,b; Cell Reports, 2020; Nature Communications, 2021）。此次单溶酶体质谱技术的开发，使得该团队可以从细胞器到细胞乃至器官整体进行代谢组学的全面研究，为多尺度多维度解析衰老过程中的代谢组学变化及代谢通路机制打下了良好的基础。
上述相关内容可参考熊伟教授课题组网站（http://x-lab.ustc.edu.cn/）。
据悉，中国科学技术大学生命科学与医学部副教授朱洪影，博士研究生李倩倩、廖铁鹏为论文共同第一作者，熊伟教授、仓春蕾教授为论文共同通讯作者。中国科学技术大学的黄光明教授、暨南大学的鞠振宇教授参与了合作研究。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41592-021-01182-8
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