Sci Adv | 臧建业/莫茜合作发现WDR5识别组蛋白五羟色胺化修饰
组蛋白翻译后修饰是表观遗传调控的重要方式，受修饰酶（writer）、去修饰酶（eraser）的动态调控，能被识别蛋白（reader）识别，调控基因转录、DNA损伤修复、RNA转录后加工等多种生物学过程。5-羟色胺是色氨酸代谢产物，广泛存在于神经系统和外周组织中，作为神经递质，在体温调节、情绪控制、记忆形成等生理过程中起着重要的调控作用。最近的研究显示，在5-羟色胺能神经元前体细胞中组蛋白能被5-羟色胺共价修饰，增强转录因子复合物TFIID与启动子区的组蛋白结合，促进5-羟色胺能神经元前体的分化。然而，组蛋白5-羟色胺化修饰的reader仍然未知，阻碍对其生理功能的理解。
2021年6月18日，中国科学技术大学臧建业课题组和上海儿童医学中心莫茜课题组合作在Science advances杂志在线发表题为Structural insights into the recognition of histone H3Q5 serotonylation by WDR5 的研究论文，首次揭示了WDR5是组蛋白H3Q5的5-羟色胺化修饰（H3Q5ser）的reader蛋白，在神经母细胞瘤细胞中激活基因转录，促进神经母细胞瘤细胞的增殖。
该研究发现WDR5是H3Q5ser的reader蛋白，并解析了WDR5与组蛋白H3Q5ser及组蛋白H3K4me3Q5ser多肽复合物的高分辨率晶体结构，发现WDR5与5-羟色胺基团间形成氢键和疏水相互作用，使5-羟色胺基团稳定结合在WDR5表面的疏水口袋中。WDR5的N130能与5-羟色胺基团的羟基形成氢键，是WDR5能特异性识别组蛋白H3Q5ser的关键因素，而突变体N130A则丧失了特异性识别5-羟色胺基团的能力。在神经母细胞瘤细胞中，与组蛋白H3Q5ser修饰的相互作用能增强WDR5在基因启动子区的结合，上调组蛋白H3K4me3的修饰水平，激活C-MYC等与细胞增殖相关的基因表达，促进神经母细胞瘤细胞增殖。该研究阐明了WDR5作为H3Q5ser的reader蛋白在神经母细胞瘤细胞中调控基因转录，促进细胞增殖的分子机理，为理解H3Q5ser在神经母细胞瘤细胞中的作用以及基于WDR5-H3Q5ser识别机制研发神经母细胞瘤细胞的诊疗方法提供了潜在的新思路。
图：WDR5与5-羟色胺基团相互作用的结构
中国科学技术大学臧建业教授、张璇副教授，上海儿童医学中心莫茜研究员、沈楠助理研究员为论文的共同通讯作者。中国科学技术大学博士研究生赵杰、陈万标，上海儿童医学中心潘艺助理研究员为共同第一作者。
文章链接：
https://advances.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciadv.eabf4291
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