Nat Commun | 张烨团队揭示人与鼠星状胶质细胞的异同
治疗阿尔兹海默症、中风、脑创伤等神经系统疾病是医学界的难题。科学家在实验小鼠模型中发现神经系统疾病新疗法的喜讯频频传出，但是人体临床实验往往以失败告终。例如近二十年来治疗阿尔兹海默症的临床试验99%都失败了。人和小鼠的神经系统有哪些相同和不同之处呢？尤其是在与神经系统疾病相关的细胞分子机制方面人和小鼠有什么异同呢？这些问题亟待解决。
星状胶质细胞在神经系统疾病的机理研究中有重要意义。星状胶质细胞形态像星星，是中枢神经系统中除神经元之外数量最多的细胞。星状胶质细胞是神经系统的“管家”和“保安”。说它们是“管家”，是因为星状胶质细胞对维持神经环路正常运行必不可少，这些细胞可以回收再利用神经递质，还可以控制脑血管功能和离子平衡。说它们是“保安”，是因为星状胶质细胞（以及小胶质细胞）能发现外敌入侵和内部异常，比如细菌病毒感染，脑组织损伤，中风等异常状态并作出相应反应。星状胶质细胞对神经系统异常的反应有利也有弊，在有些疾病中这些反应帮助神经再生和修复，而在有些疾病中星状胶质细胞会诱发有害炎症反应。长期以来科学家们依赖小鼠研究星状胶质细胞，而对人的星状胶质细胞知之甚少。造成这种局面的关键问题是从人脑中分离培养星状胶质细胞非常困难。
2021年6月25日，美国加州大学洛杉矶分校张烨研究组李佶文博士（第一作者），潘林博士（第二作者）及合作者在Nature Communications发表了题为Conservation and divergence of vulnerability and responses to stressors between human and mouse astrocytes的文章，揭示了人与小鼠星状胶质细胞的异同。
张烨博士及合作者在2016年发明了一种叫做“免疫盘筛”的全新的从人脑中分离培养星状胶质细胞的方法。之前有四十年历史的分离培养星状胶质细胞的方法需要把脑中的各种细胞一起用血清进行体外培养，星状胶质细胞在血清中会存活增殖，而别的细胞会死去，体外培养几天以后，活下来的大多数就是星状胶质细胞了。在健康的脑里，血管和脑细胞之间有血脑屏障，血清是不会接触星状胶质细胞的。如果有脑创伤，中风等病变，血脑屏障受损，血清就会接触到星状胶质细胞并导致反应。所以，血清中培养的星状胶质细胞更像神经系统疾病中的状态，而不像健康脑里的状态。张烨博士及合作者在2016年发明的免疫盘筛方法不需要血清就可以从人脑中分离培养星状胶质细胞。
在本项研究里，张烨研究组用转录组测序的方法发现免疫盘筛法分离后体外培养的人脑星状胶质细胞更像健康脑里的状态，而不像神经系统疾病中的状态。这样就可以用这种新方法研究健康的人脑星状胶质细胞怎样对疾病相关的刺激作出反应，还可以比较人和小鼠的星状胶质细胞对疾病相关的刺激是否会做出不同的反应。
氧化应激 (oxidative stress) 是在很多神经系统疾病中导致细胞死亡的元凶。作者首先比较了人和小鼠的星状胶质细胞对氧化应激的耐受力。尽管人和小鼠在很多方面大同小异，出人意料的是，人和小鼠的星状胶质细胞对氧化应激的耐受力有天壤之别。人的星状胶质细胞比小鼠的更容易因为氧化应激而死亡。作者进一步深入研究了为什么会有这样的不同，他们发现小鼠的星状胶质细胞比人的表达更高的抗氧化解毒基因。氧化应激对神经退行性疾病的病情发展至关重要。很多年来，科学家发现神经退行性疾病的小鼠模型往往比病人的症状更轻微，但是他们并不清楚为什么会这样。现在作者发现小鼠的星状胶质细胞更能在氧化应激中存活，这可能是小鼠模型症状更轻的原因之一。这个发现指出了一个改进小鼠疾病模型的方法：减少小鼠星状胶质细胞中抗氧化解毒基因的表达，就可以让这些细胞更接近人的星状胶质细胞的状态，这样改良的小鼠疾病模型有望帮助科学家发现有临床价值的神经系统疾病新疗法。
缺血性中风 (ischemic stroke) 是老年人健康的一大威胁。对小鼠进行缺血性中风实验后，很多小鼠过几个星期就自动恢复全部功能，而人在缺血性中风后往往有长期残疾。科学家基于小鼠实验发现了上千种治疗缺血性中风的神经保护疗法 (neuroprotective therapy)，目前已完成二百多种人体临床试验，遗憾的是这二百多种实验无一成功。人和小鼠的脑细胞是否对缺氧有不同的反应呢？星状胶质细胞会对缺血性中风作出反应，目前科学家对于这些反应对中风后康复的利弊尚无定论。作者比较了人和小鼠的星状胶质细胞对缺氧的反应，他们发现人和小鼠的细胞都出现了类似的能量代谢变化，不同的是，小鼠的星状胶质细胞缺氧后会启动大量促进神经再生的基因表达，人的星状胶质细胞却不会。这些基因的表达可能对于中风后康复有重要意义。
以上这些实验都是在体外培养的星状胶质细胞中进行的，可是星状胶质细胞在复杂的脑内环境中的情况会不会与体外培养环境中不一样呢？目前的科学研究方法还不能直接在人脑内研究星状胶质细胞。为了研究人的星状胶质细胞在脑内环境中的情况，张烨团队和加州大学洛杉矶分校的Harley Kornblum教授和罗切斯特大学的Stephen Goldman教授合作，把从人脑内分离出来的星状胶质细胞移植到了小鼠脑内，他们发现换了环境的这些细胞还能保留它们在人脑内的基因表达状态，这种移植模型为今后研究人的星状胶质细胞在脑内环境中的状况提供了新的可能。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24232-3
此外，张烨课题组目前招收博士后。欢迎对神经胶质细胞和神经系统疾病感兴趣的博士毕业生加入课题组。课题组教授简介：张烨毕业于清华大学，在加州大学旧金山分校获得神经生物学博士学位，在斯坦福大学从事博士后研究工作之后于2016年加入加州大学洛杉矶分校。张烨在神经胶质细胞的发育与转录组方面发表多篇论文，包括建立人和小鼠的神经元，星状胶质细胞，寡突胶质细胞，小胶质细胞，和血管内皮细胞的分离方法和转录组数据库，发现人和小鼠星状胶质细胞的异同，发现脑瘤周边星状胶质细胞的变化等。目前课题组致力于研究胶质细胞之间的相互作用在发育和神经系统疾病中的影响，以及胚胎期神经干细胞到成体神经干细胞的转化过程。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24232-3.pdf
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