Nature | 一个新型蛋白质质量控制体系：聚天冬氨酸/谷氨酸 (polyD/E)蛋白在肿瘤与神经退行性疾病抑制中的作用

蛋白质是细胞的主要组成部分，它们是细胞内分布最广泛和功能性最强的有机分子。为了获得生物活性，大多数蛋白质必须折叠成并保持一个正确的三维结构。然而，在细胞环境中，新合成的和已存在的蛋白质都面临异常折叠的巨大风险。而蛋白质折叠异常往往与疾病有关，包括阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病、糖尿病和癌症。为了确保正常的细胞功能并防止蛋白质错误折叠，所有生物都进化出了蛋白质质量控制系统（protein quality control system，PQC），以实现有效的蛋白质折叠。目前已知的参与蛋白质折叠的蛋白可以分为两大类。第一类由 ATP 依赖性分子伴侣（例如 Hsp60、Hsp70 和 Hsp90 家族）和分解酶（例如 Hsp100 AAA+ ATP 酶家族）组成，它们分别阻止和逆转蛋白质聚集。第二类由折叠催化剂组成，包括肽基-脯氨酰顺反异构酶 (PPI) 和蛋白质二硫键异构酶 (PDI)。这些“独立”催化剂以一种不依赖 ATP 的方式加速蛋白质折叠途径的限速步骤。蛋白质质量控制作为最基础的细胞功能之一，我们对它工作机制的了解是非常有限的，对蛋白质质量控制进一步的研究，能够帮助我们更好的了解人体细胞的工作原理，为我们开发研制针对肿瘤与神经退行性疾病的治疗方法提供有力支持。

2021年8月18日，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授领导的研究小组在Nature杂志上发表文章DAXX represents a new type of protein-folding enabler，揭示了具有负电荷结构域的蛋白可以作为新型的蛋白质质量控制体系，帮助蛋白质正确折叠，并且有效抑制肿瘤与神经退行性疾病。

在这项工作中，作者提出了一类新的蛋白质折叠调控蛋白。这一新类别由广泛携带电荷的聚天冬氨酸/谷氨酸 (polyD/E) 结构域的蛋白质组成。高度富集酸性 Asp 和 Glu 残基的蛋白质在 1970 年代首次引起研究的关注。随后它们在各种真核蛋白质组中均被发现广泛存在，并且数量比高度富含碱性 Arg 和 Lys 残基的蛋白质要多得多。高酸性区域在密码子使用方面也有相当大的变化，这表明它具有重要的细胞功能。然而，四十多年后，polyD/E 蛋白的生化特性仍然是一个谜。

该项工作研究了DAXX（Death domain-associated protein）以及其他 polyD/E 蛋白在蛋白质稳态中的作用。通过研究 DAXX 和其他 polyD/E 蛋白的结构特征，作者进行了蛋白质组学筛查，鉴定了许多类似的蛋白质，其中，人类中的约有 45 个蛋白质符合要求。这些polyD/E 蛋白参与染色质重塑、转录、RNA 切片、翻译、转运蛋白、信号转导等。因此，作为一个整体，polyD/E 蛋白的蛋白质折叠活性可能对许多特定的细胞过程至关重要。

杨小鲁教授团队首次发现这些polyD/E 蛋白参与多种蛋白质折叠调控：它们可以防止蛋白质错误折叠和聚集，展开已错误折叠的蛋白质，并且能够重新稳定部分分子量比较小的聚合体。已知的分子伴侣或解聚酶系统通常具有有限的功能范围，但polyD/E 蛋白的却相对具有多功能性，polyD/E 蛋白的活性强大，分布广谱，并且单个蛋白质就可以像分子伴侣（例如 Hsp70/Hsp40）或解聚酶（例如 Hsp/Hsp40 加 Hsp100）一样有效地执行各种任务，并且它们不依赖 ATP 的提供能量，这与经典的分子伴侣和解聚酶不同。此外，这些蛋白质依赖于带负电荷的 polyD/E 区域，因此可能通过静电而不是疏水相互作用调节蛋白质折叠，再次将它们与经典分子伴侣和解聚酶区分开来。

作者进一步表明，polyD/E 蛋白的底物除了模式底物luciferase之外，在神经退行性变相关蛋白上也具有广泛的作用。polyD/E 蛋白可以防止与神经变性相关的蛋白质（如 β-淀粉样蛋白和 α-突触核蛋白）错误折叠、缠结和形成细胞外斑块以及细胞内包涵体，降低由错误折叠带来的细胞毒性。这一发现提供了一个用于治疗神经退行性疾病的可行性方向。

此外，该团队还展示了 DAXX 在治疗癌性肿瘤方面的潜在作用。p53 是功能强大的肿瘤抑制因子，p53 的突变与一系列癌症有关，包括许多侵袭性和恶性程度高的癌症，如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌。实验发现，DAXX 能够减少结构突变p53蛋白的错误聚集，并能恢复突变 p53 蛋白的天然功能，从而在一定程度上抑制肿瘤的生长。通过蛋白折叠调控恢复突变 p53 的功能，该研究为治疗肿瘤提供了一个新的思路。

总结来说，作者发现了自发现 ATP 依赖性分子伴侣/解聚酶和折叠催化剂以来蛋白质质量控制领域的重大突破。首次揭示了polyD/E 蛋白具有分子伴侣的活性，能够参与细胞内的蛋白质质量控制系统，促进蛋白质正确折叠，而这些错误折叠往往与各种疾病紧密相关。保持该蛋白质家族正常运作，能够有效地对抗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病以及癌症中的蛋白质错误折叠，恢复蛋白质在细胞内的正常功能，这为开发新的疾病治疗方法提供了新的方向。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授为本篇论文的通讯作者，博士后黄靓倩为第一作者。此外，同样来自宾夕法尼亚大学的Trisha Agrawal、朱贵欣、于思翔、林佳蓓、Ronen Marmorstein和James Shorter，以及麻省理工学院的陶利明，都为此研究提供了重要的帮助。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授的实验室目前正在招募博士后。实验室主要研究方向为研究蛋白质质量控制，干细胞的自我更新与分化，癌症生物学与肿瘤抑制机制, 和神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症)的发病机理与治疗方法。欢迎对研究蛋白质质量控制、干细胞、癌症、和神经退行性疾病感兴趣的同学申请。请将简历以及三个推荐人的联系方式发送至：[e-mail]

欢迎通过已发表文章和实验室网站了解更多信息：

https://www.med.upenn.edu/apps/faculty/index.php/g275/p20138

Nature (2021)

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原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03824-5

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