责编 | 兮 Gasdermins家族由六个成员组成，GSDM A–E以及DFNB59，除了DFNB59之外，其他组分均被报道与细胞焦亡过程相关【1】。其中GSDMD是研究的最为清楚的一个，北京生命科学研究所邵峰研究组发现其裂解、寡聚以及N端转位到质膜上打孔工作机制彻底改变了大家对于GSDMD在细胞焦亡中的工作概念以及细胞程序性死亡的机制【2】。相反，Gasdermins家族中另一组分GSDMB的作用机制仍然不清楚，主要是因为该基因在小鼠中没有同源蛋白，因此体内的研究进展很有限【1】。 全基因组管关联研究曾发现GSDMB在健康和疾病中可能具有重要作用，该研究表明GSDMB蛋白编码和转录调节区域中的单核苷酸多态性，这与获得性免疫介导的疾病易感性增加有关，比如哮喘以及炎症性肠道疾病（Inflammatory bowel disease,IBD）【3】。 2021年1月11日，美国凯斯西储大学医学院Theresa T. Pizarro研究组发文题为GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis，揭开了Gasdermins家族中GSDMB在炎症性肠道疾病以及肠道上皮重建以及修复等方面的新机制，这是对于Gasdermins家族中组分不依赖于焦亡过程的新功能。 炎症性肠道疾病包括克罗恩症(Crohn disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis UC)，这是一种慢性、反复发作的胃肠道炎症，会导致免疫介导的组织破坏和肠屏障功能受损。乳尽管确切的病因目前尚不清楚，但人们普遍认为，炎症性肠道疾病是由易感个体对环境因素的黏膜免疫反应失调发展而来的【4】。迄今为止，炎症性肠道疾病还没有已知的治疗方法，目前只能是通过控制症状实现对疾病的缓解【4】。 首先，作者们希望对GSDMB在炎症性肠道疾病中作用进行刻画，所以作者们对来自于克罗恩症以及溃疡性结肠炎患者不同的数据库中对GSDMB的表达变化进行探究。总的来说，作者们发现GSDMB在患者肠道的不同炎症区域的表达都出现了显著的增加。另外，通过免疫染色以及生化实验，作者们确认与健康的肠道组织相比，炎症性肠道疾病患者的病理组织切片中GSDMB蛋白水平表达也显著升高（图1）。 图1 炎症性肠道疾病的病人体内GSDMB蛋白水平的法身了显著增加 进一步的，作者们希望对GSDMB水平增加的细胞类型进行确认，通过上皮细胞特异性标记物共染色发现炎症性肠道疾病患者中主要是上皮细胞中GSDMB水平发生了增加。另外，通过单细胞RNA-seq作者们发现伴随着GSDMB的增加，细胞中的发生变化基因信号同路主要与细胞增殖、迁移、粘附相关，但是跟细胞焦亡相关的基因则没有明显的富集，这与一直以来大家对于Gasdermins家族功能的认识不同。该结果提示GSDMB在炎症性肠道疾病中的作用可能是独立于细胞焦亡过程的。 通过对几种肠道上皮细胞系中施加GSDMB激活剂的处理，作者们发现GSDMB全长的水平出现了显著的增加，而且会转位到细胞质膜上，但是并不会引起细胞程序性死亡。那么GSDMB是在炎症性肠道疾病中是如何发挥功能的呢？基因本体论分析发现GSDMB增加后会促进与细胞增殖、迁移以及粘附相关基因表达。作者们发现与敲除GSDMB的细胞系相比，野生型的肠道上皮细胞系中的增殖能力以及迁移能力更强，同时GSDMB的缺失也会显著影响肠道上皮细胞的粘附能力。 通过全基因组关联研究中发现GSDMB与炎症性肠道疾病相关单核苷酸多态性分析，作者们发现与野生型相比，突变型的GSDMB不能很好地挽救GSDMB敲除的上皮细胞中增殖能力以及迁移能力的缺陷。为了更好理解GSDMB对肠道上皮细胞功能影响具体分子机制，作者们对细胞粘附等相关基因表达进行分析，发现FAK本身表达没有显著变化的情况下，磷酸化的FAK在GSDMB敲除的肠道上皮细胞中发生了显著降低。因此，GSDMB介导的FAK磷酸化水平的调节促进了肠道上皮细胞的重建以及修复。 图2 工作模型 总的来说，该工作发现GSDMB在炎症性肠道疾病的重要调节作用，并且发现该调节机制并不依赖于Gasdermins家族在调节细胞程序性死亡中的作用（图2）。GSDMB调节黏着斑激酶磷酸化促进上皮维持和修复，而与炎症性肠道疾病相关的自然突变破坏了这一作用。该工作为炎症性肠道疾病的临床药物开发提供了新的参考。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.024 制版人：十一
参考文献
1. Broz P, Pelegrín P, Shao F. The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation. Nat Rev Immunol. 2020 Mar;20(3):143-157. doi: 10.1038/s41577-019-0228-2. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31690840.2. Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, Zhuang Y, Cai T, Wang F, Shao F. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature. 2015 Oct 29;526(7575):660-5. doi: 10.1038/nature15514. Epub 2015 Sep 16. PMID: 26375003.3. Jostins L, Ripke S, Weersma RK, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491(7422):119-124. doi:10.1038/nature115824. Pouillon L, Travis S, Bossuyt P, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Head-to-head trials in inflammatory bowel disease: past, present and future [published correction appears in Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb;18(2):143]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):365-376. doi:10.1038/s41575-020-0293-9