Cell | 李晓菲等揭示慢性合并症通过固有免疫记忆建立联系
训练免疫（Trained Immunity）或固有免疫记忆作为非抗原特异性免疫记忆，可为不同病原体的感染提供交叉保护。荷兰拉德堡德大学的Mihai G. Netea教授团队在2011年首次提出“训练免疫”的概念。随后的一系列研究表明，成熟的固有免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞和NK细胞等的表观遗传和代谢重编程主导了训练免疫/固有免疫记忆的形成。然而，寿命短暂的成熟细胞如何承载数月至数年之久的固有免疫记忆？2018年德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis教授团队回答了这个问题，他们发现固有免疫记忆最早起源于骨髓内的造血干细胞/祖细胞（HSPC），并通过调控HSPC的免疫代谢及髓系造血分化发挥作用。训练免疫可提升机体的抗感染免疫，但其对慢性炎症性疾病的影响及分子机制尚不明确，是训练免疫研究领域的一个关键科学问题。
2022年4月27日，宾夕法尼亚大学的George Hajishengallis教授团队（李晓菲和王辉博士为第一作者）和德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis教授团队合作在Cell杂志上发表了名为Maladaptive innate immune training of myelopoiesis links inflammatory comorbidities的长文，首次揭示了外周炎性信号诱导的骨髓造血干细胞/祖细胞水平的固有免疫记忆促进慢性炎症性疾病进展，并连接慢性合并症的分子机制。
George Hajishengallis教授团队的李晓菲博士发现，在小鼠体内短暂诱导非系统性炎症性疾病牙周炎一周后，其骨髓中的造血干细胞/祖细胞（HSPC，Lin−Sca1+cKit+细胞，包括长期造血干细胞、短期造血干细胞和多能祖细胞）在细胞群体水平及转录组水平表现出明显的髓系分化倾向；三周的牙周炎模型可有效模拟人体的慢性牙周炎，小鼠骨髓HSPC表现出更为显著的髓系分化倾向，且骨髓内粒细胞-单核细胞前体细胞（Granulocyte-monocyte progenitor，GMP）及成熟髓系细胞如单核细胞和嗜中性粒细胞的比例和数量明显上调。在外周组织炎症消退，即各项免疫指标恢复至基线水平后，骨髓HSPC的髓系分化在细胞群体及单细胞转录组水平亦恢复至基线水平。
然而， 当外周组织炎症消退四周后，小鼠在受到第二次免疫刺激，如LPS刺激72小时后，相比于没有经历过炎症的对照组小鼠，实验组小鼠的HSPC、GMP及成熟髓系细胞再次呈现出明显的髓系分化倾向， 提示HSPC获得了与之前炎症相关的固有免疫记忆。随后，李晓菲博士通过scATAC-seq分析发现， HSPC中与髓系分化相关的转录因子如SPI1 (PU.1)，C/EBPα和C/EBPε等的结合位点在染色质开放区域（NDR）显著富集；炎性基因如Il6，Tlr4 和Myd88的染色质可及性亦明显增强。更为重要的是，相比于对照组，实验组小鼠脾脏来源的单核细胞和嗜中性粒细胞在体外经 LPS 刺激后分泌更高水平的 IL-6、TNF-α 等炎性细胞因子。综上，具有炎症固有免疫记忆的HSPC可分化出更多具有更强免疫应答能力的成熟髓系细胞。
随后，李晓菲和王辉博士通过骨髓移植实验发现，具有炎症固有免疫记忆的造血干细胞在移植到受体小鼠数月后仍表现出明显的髓系分化倾向，并显著加重受体小鼠内第二种炎性疾病类风湿关节炎（CAIA模型）的炎症表型，同时证明固有免疫记忆可通过造血干细胞传递给受体小鼠。有意思的是，研究者还发现具有类风湿关节炎（CAIA）固有免疫记忆的的造血干细胞在移植到受体小鼠后亦能加重牙周炎的炎症表型， 提示固有免疫记忆是连接慢性合并症的一个关键节点。
外周组织的炎性信号如何传递到骨髓，并最终介导训练免疫/固有免疫记忆的形成？研究者对小鼠局部炎症组织、血清及骨髓中的炎性细胞因子进行筛选，并对骨髓中各类型细胞进行分析发现：外周炎症部位的粒细胞集落刺激因子G-CSF经血液循环进入骨髓，进而作用于骨髓成熟中性粒细胞(CD11b+CD115−Gr-1+cKit−CXCR4−Ly6G+CXCR2+) ，诱导IL-1的分泌。HSPC作为骨髓内IL-1的主要作用细胞，其内部 的IL-1信号通路被激活，最终引起髓系分化及炎症反应相关基因的表观遗传修饰变化，促进炎症固有免疫记忆的形成。
综上，该研究发现外周炎症信号通过诱导骨髓HSPC内 IL-1信号通路依赖性的固有免疫记忆的形成，促进髓系造血分化并显著提高成熟髓系细胞的免疫应答能力，从而在数量和质量两个不同的层面上加剧慢性炎症反应。因此，在适应炎症的 HSPC 和外周炎症之间产生有害的正反馈回路，成为连接多种慢性合并症的基础。因而，抑制骨髓中固有免疫记忆的形成将有效打破有害正反馈回路，为慢性炎症性疾病及其合并症提供全新的治疗策略。
论文第一作者李晓菲博士拟入职上海交通大学生命科学技术学院。李博士长期从事慢性炎症/共发症的致病及消退机制的研究。其中近五年以第一、共同第一或共同通讯作者身份在 Cell，Nature Immunology，Journal of Clinical Investigation和 Molecular Aspects of Medicine等国际知名期刊发表论文。工作受到 Nature Immunology亮点评论，F1000Prime 专家评论及推荐。同时，作为合作者的工作在 Cell (2020), Journal of Clinical Investigation (2021, 2022)等期刊中发表。实验室热烈欢迎对慢性炎症致病及消退机制研究感兴趣的博士后、研究生加入。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.043
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