撰文 | 我的闺蜜老红帽
阿尔茨海默症会逐渐破坏病人的记忆和认知，其主要病征是β淀粉样肽和tau蛋白等的异常沉积，从而造成神经元坏死【1】。另一个病理学特征是胶质细胞，尤其是星形细胞形态发生变化。星形细胞反应是指其遭遇损伤或者是毒性分子时所引发的病理学特征【2】，开始于蛋白异常沉积所导致神经元功能紊乱之前，因此，也是阿尔茨海默症发病早期的重要指标【3，4】。所以，深入研究星形细胞反应对阿尔茨海默症早期诊断治疗具有重要意义。星形细胞反应不仅仅指的是形态学上的差异，还体现在转录、代谢以及功能的方方面面。在阿尔茨海默病小鼠模型中，星形细胞反应表现在代谢以及功能变化，通过丁二胺降解以及单胺氧化酶B作用合成异常水平的神经递质GABA，从而导致记忆损伤【5】。另外，在上述过程中单胺氧化酶B所产生的毒性产物，比如氨，也可以导致神经退行性疾病的发生。当然了，在星形细胞反应中，丁二胺如何异常积累仍研究不深。丁二胺主要来源于精氨酸和鸟氨酸，此二者均为尿素循环的重要组成部分。人类大脑中同样存在一定量的尿素，并且，阿尔茨海默病病人的大脑中氨和尿素的水平更高【6,7】，而且，大脑中的尿素循环，以及其对认知损伤的影响，仍旧不得而知。2022年6月16日，来自韩国基础科学研究所（ Institute for Basic Science）的C. Justin Lee和Hoon Ryu研究组在Cell Metabolism上发表题为Astrocytic urea cycle detoxifies Ab-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease的文章，确定了星形细胞是如何通过调节尿素循环来影响阿尔茨海默病的。首先，作者通过qPCR和RNAseq等方法，确定在模拟阿尔茨海默病情况下，尿素循环相关酶类以及各代谢产物水平上升。还进一步确定，在阿尔茨海默病病人大脑海马中，星形细胞OTC, ARG1和ODC1水平上升。其中，OTC是鸟氨酸氨甲酰转移酶；ARG1是精氨酸酶；ODC1是鸟氨酸脱羧酶。接下来，作者研究尿素循环是否直接参与GABA的生成。作者通过靶向尿素循环酶类的shRNA技术对培养星形细胞进行干预，发现这些酶类沉默之后，GABA水平显著下降，其中ARG1和ODC1作用最为明显。再下来，作者采用APP/PS1阿尔海默病小鼠模型，发现在小鼠中沉默ARG1和ODC1之后，GABA和丁二胺水平异常。这也说明，星形细胞尿素循环是GABA合成通路的上游信号。作者还通过全细胞膜片钳等方法，确定在APP/PS1阿尔海默病小鼠模型中，ARG1和ODC1调控GABA水平、神经突触放电以及记忆损伤，这也说明它们很可能成为治疗阿尔茨海默病的药物靶点。最后，作者还研究了ARG1和ODC1与b淀粉样肽沉积的关系。作者发现，在APP/PS1阿尔海默病小鼠模型中沉默上述基因，β淀粉样肽沉积斑明显减少。作者在体外培养星形细胞中加入β淀粉样肽以及ODC1抑制剂DFMO后，通过RNA测序等方法，发现加入b淀粉样肽的星形细胞中，参与淀粉样肽消化吸收的基因水平上调，而同时加入b淀粉样肽和DFMO后，上述基因水平逆转。综上所述，正常的星形细胞尿素代谢通路正常，但是β淀粉样肽刺激处理过的星形细胞启动尿素循环，上调相关酶类，并且在细胞中聚集各代谢产物，包括开始的天冬氨酸，起始的氨以及终产物尿素和副产物丁二胺。沉默星形细胞的ODC1后，可以增强尿素循环，减少毒副产物丁二胺和氨，小鼠阿尔茨海默病模型的GABA水平以及认知障碍有一定程度的缓解。作者认为，抑制ODC1可以作为阿尔茨海默病的一个可行性靶点，很可能在去除尿素循环相关毒副产物以及缓解认知障碍方面起到重要作用。原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.011
制版人： 十一
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