Mol Cell | 崔隽团队揭示蛋白棕榈酰化介导自噬和NLRP3炎症小体交互作用调控炎症及其相关疾病的新机制
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NLRP3炎症小体是固有免疫系统的重要组成部分。受体蛋白NLRP3被各类病原组分或细胞内危险信号激活后，会随之招募接头蛋白ASC 和效应蛋白半光天冬氨酸蛋白酶caspase-1而形成炎症小体，从而诱导caspase-1自我切割并活化。活化的caspase-1一方面促进IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的成熟与分泌，另一方面引发能够清除病原体和受损细胞的细胞焦亡。研究表明，NLRP3炎症小体功能紊乱与自身炎症性疾病、神经性退行性疾病以及癌症的发生发展密切相关。NLRP3突变引起炎症小体的过度激活是早发型炎症性肠病（VEOBD）、幼年特发性关节炎（JIA）和冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）等自身炎症疾病的重要危险因素，因此它的活化必须被精细调控以维持免疫稳态。
静息免疫细胞NLRP3的表达量处于极低水平，需要脂多糖等与Toll样受体结合以激活NF-κB信号通路，从而促进NLRP3的表达，才能组装形成炎症小体。因此，NLRP3的蛋白水平是炎症小体激活的关键限速步骤。研究表明，蛋白翻译后修饰在促进NLRP3活化的过程中发挥重要作用，而在完全消除病原体后，机体如何阻止NLRP3炎症小体持续激活的机制尚不清楚。S-棕榈酰化是一种新型的蛋白翻译后修饰，参与许多免疫相关蛋白质的转运、定位和稳定性的调节。然而，S-棕榈酰化是否在调控NLRP3炎症小体激活过程中发挥关键作用尚有待阐明。
2022年12月30日，来自中山大学生命科学学院的崔隽课题组在Molecular Cell杂志上发表了题为Palmitoylation prevents sustained inflammation by limiting NLRP3 inflammasome activation through chaperone-mediated autophagy 的研究论文，该研究发现S-棕榈酰化通过分子伴侣介导的自噬，在调控NLRP3蛋白稳定性中发挥重要功能，并揭示S-棕榈酰化缺陷的NLRP3突变与自身炎症性疾病的发生具有一定的相关性。
该研究结合S-棕榈酰化抑制剂2-bromopalmitate（2BP）处理、酰基-生物素交换、S-棕榈酰化修饰定点突变、蛋白互作质谱、过表达/敲除棕榈酰转移酶ZDHHC12等实验，证实ZDHHC12可以明显促进NLRP3的棕榈酰化修饰，而其酶活缺失突变ZDHHC12 C127S则不能，表明ZDHHC12促进NLRP3的棕榈酰化修饰依赖于其酶活性。进一步的研究发现Zdhhc12缺陷可在小鼠体内促进NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的释放，从而加重Alum诱导的腹膜炎以及LPS诱导的脓毒血症，揭示ZDHHC12在机体中发挥防止NLRP3炎症小体过度激活的重要作用。有趣的是，ZDHHC12介导的S-棕榈酰化修饰影响NLRP3的稳定性而不是定位。通过抑制剂实验，研究人员发现溶酶体抑制剂NH4Cl和CQ能够显著抑制ZDHHC12对NLRP3的降解作用。进一步研究发现ZDHHC12介导的S-棕榈酰化修饰通过增强NLRP3与分子伴侣HSC70的结合，促进NLRP3进入溶酶体进行降解，最终抑制NLRP3炎症小体的激活。这些发现丰富了人们对S-棕榈酰化修饰调控细胞自噬-NLRP3炎症小体激活交互作用的认识。
为了探究自身炎症性疾病相关的NLRP3突变是否与棕榈酰化失调相关，研究人员筛选了一系列NLRP3突变并发现 NLRP3的D21H、S102L、R490K、和G571R突变可以通过抑制NLRP3的S-棕榈酰化修饰以增强其稳定性，从而促进炎症反应。进一步的机制研究表明，这是由于NLRP3的相应突变降低了NLRP3与ZDHHC12的结合，从而抑制HSC70对NLRP3的识别和降解。由于NLRP3 的S102L突变在亚洲人群中频率较高，且在JIA和CAPS等自身炎症性疾病患者体内被多次发现，该研究将有助于 NLRP3突变相关的自身炎症性疾病患者的诊断与精确治疗。鉴于S-棕榈酰化修饰对NLRP3蛋白激活和稳定性的重要调控作用，特异靶向棕榈酰转移酶的药物可能是治疗自身炎症性疾病的理想靶标。
中山大学生命科学学院的崔隽教授为该项工作的通讯作者。中山大学生命科学学院的王丽邱博士为该研究论文的第一作者。
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