撰文/编译 | 亦
过去几十年的研究鉴定了一系列与神经退行性疾病（neurodegenerative Diseases, NDDs）相关的遗传因子和生化途径。2023年3月13日，来自哈塞尔特大学生物医学研究所的David M. Wilson III和Ilse Dewachter在Cell发表了题为Hallmarks of neurodegenerative diseases的综述，给出了NDD的8个特征并相应做了讨论，这一框架的提出为阐释NDD发病机理，疾病类别及病人个性化靶向疗法打下基础，有效阻止NDDs。蛋白聚集这一特征经常被作为疾病诊断和分类的依据，相关的疾病包括阿尔兹海默（Alzheimer disease, AD），帕金森（Parkinson disease, PD），原发性陶氏病（primary tauopathies），额颞痴呆（frontotemporal dementia, FTD），肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等。对于很多NDDs而言，蛋白聚集都发生在脑区，与临床预后相关，提示其可能发挥病理作用。遗传学角度的解析发现NDDs中有很多突变，这会导致有毒功能的积累，正常功能的丧失，另外还有因为朊蛋白的错误折叠，从而促进病理过程。相关的生物标志物有Aβ42/Aβ40，磷酸化的tau等。但需要注意的是，蛋白聚集并不总是与疾病进展完美匹配，还有许多其他的机制造成神经毒性。另外还有一些非蛋白致病性的NDDs，例如创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI），慢性创伤性脑部病变（chronic traumatic encephalopathy, CTE），中风等。NDDs的症状典型地反映了特定神经网络的紊乱，神经元网络功能的发挥依赖于突触功能的精准调控，而突触的损伤和毒性似乎是在神经元损伤前就出现的。突触功能受线粒体功能调控，需要精准的能量调节以维持钙稳态和离子平衡，星形胶质细胞和小胶质细胞也在能量，神经递质稳态，突触消除和稳定中发挥着重要作用。研究表明多种NDDs与突触功能障碍相关，例如在AD，PD，FTD中，突触功能障碍是早期事件，这一事件同时得到了成像的验证。由于涉及到神经元网络功能异常，它会同时与多个NDD特征相关。蛋白质稳态的维持依赖于泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）这两种主要的细胞机制，NDDs中泛素化聚集蛋白的积累提示蛋白质稳态发生了异常。UPS两个组分UBQLN2和VCP的突变与ALS/FTD相关，NDDs中聚集的一些蛋白也会损害UPS的功能。类似地，脑组织特异的自噬失活会导致NDDs和聚集蛋白积累，PD相关的基因和蛋白都在自噬和溶酶体功能中发挥重要作用，它们能够造成ALP和突触功能异常，影响细胞-细胞间蛋白运输和神经细胞死亡。神经元的细胞骨架主要有3个聚合结构：基于微管蛋白的微管，中间纤维，以肌动蛋白为基础的微丝，三者之间互相关联但蛋白组分和直径不同。这些结构是神经元建造维持，组织运输的基础，支撑着能量稳态和突触功能。NDDs中神经元细胞骨架改变，传递信息，交换物质的能力丧失，主要涉及细胞骨架相关基因的突变如中间纤维基因的突变，轴突运输机器的突变，蛋白的异常磷酸化和失调，神经丝和肌动蛋白的异常聚集等。细胞骨架的破坏与其他NDD标志间也存在着互作，尤其是突触维持的丧失和能量代谢的改变，RNA运输，蛋白质聚集和自噬，以及神经元死亡。多种NDDs中都呈现出能量代谢缺陷。ATP是大脑能量代谢的关键分子，其由葡萄糖或乳酸代谢产生，这两个能量底物能够通过星形胶质细胞直接从血流传到神经元。以往的研究表明，低ATP利用率与线粒体功能障碍等都能诱发神经元功能失调甚至是细胞死亡。神经退行性疾病中风就是一个很好的例子，兴奋毒性和能量耗竭共同促进疾病进展。此外，糖酵解，脂代谢，线粒体代谢中的酶的遗传缺陷也会导致神经系统出现故障。类似的机制还有线粒体DNA的突变等，而线粒体的损伤又会进一步影响Ca2+稳态，从而影响与之相关的多种生物学过程，由此与其他NDD标志物也紧密相连。DNA层面的改变能够驱动突变，染色质重排等多种不利分子事件，RNA代谢和稳态的缺陷会导致RNA转运等生物过程异常。DNA损伤的危害在几种罕见遗传性疾病中表现得尤为明显，它会削弱响应和清除基因组应激的能力，氧化DNA损伤更被提出可作为AD模型和PD样病理的风险因子。此外，NDDs中常见的蛋白也参与不同的DNA损伤应答，DNA损伤与DNA损伤感知器PARP1的超活化和线粒体功能失调有关。部分NDDs患者呈现出RNA调节异常，主要是代谢改变，多系统的蛋白质病变等，从而影响RNA稳态。神经炎症包括小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，前者存在于所有NDDs中，小胶质细胞负责大脑感知，管家和防御功能，NDDs中聚集蛋白等危险信号会激活小胶质细胞，调节细胞因子，ROS的产生，与星形胶质细胞的互作等，与其功能相关的很多基因都在AD中被鉴定出来。与小胶质细胞联系紧密的星形胶质细胞也对神经元的健康和功能十分重要，尤其是在谷氨酸稳态和三突触网络中，其与小胶质细胞间的紧密互作可能还会共同促进NDD进展。神经元一些固有特性使得其特别容易受到细胞死亡的影响。首先，有丝分裂后细胞意味着其逐渐积累年龄相关的损伤以及无法复制更新；其次，由于需要供给突触功能和ROS产生，对能量要求极高；延展的轴突树突意味着运输和结构组织需要远距离实现；依赖胶质细胞来维持，产能和防御。前面提到的NDD相关标志特征都与神经元损伤有关，这最终会导致脑容量损失和神经细胞内蛋白的释放。关于神经元死亡有两个比较公认的机制：内在外在的凋亡和细胞坏死。其他机制包括坏死性凋亡，铁死亡等也发挥作用，不同机制间存在crosstalk。与细胞死亡相关的分子层面途径包括线粒体渗透性过渡孔（mPTP）的打开，突触前和生长树突电压依赖的Ca2+通道的激活，不依赖caspase的染色质凝结等。此外，非细胞自主性死亡也导致神经元丢失。综上，文章提出了一个研究NDDs的框架，使用一个整体方法纳入NDDs中多个标志物及其关联性，这一框架有助于理解NDDs分子机制，亚型区分及病人分类，从而制定更为高效的联合或特异性疗法。原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01575-6
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