Nature｜肺癌中空间线粒体网络与生物能量合成

撰文 | 十一月

线粒体对于癌症细胞中的代谢和生物能量合成的调控非常关键，其中内膜和外膜的结构决定了生物能量合成的能力【1】。然而目前关于癌症细胞中线粒体网络以及结构等系统性分析还非常有限。

近日，美国加州大学洛杉矶分校David B. Shackelford研究组（第一作者为Han Mingqi）在Nature 上发表了文章Spatial mapping of mitochondrial networks and bioenergetics in lung cancer，通过空间解析肺癌中线粒体网络揭开肿瘤细胞中生物能量合成，发现线粒体可以根据特征划分为不同种类支持肿瘤的生物能量需求。

作者们将目光集中在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），非小细胞肺癌在组织学、遗传和代谢水平上是一种异质性疾病【2】。为了对非小细胞肺癌中的线粒体生物学进行研究，作者们使用了最近开发的一种正电子发射断层成像示踪剂([18F]FBnTP【3】。该示踪剂可以测量线粒体膜电位ΔΨ的相对变化。作者们对KRAS驱动的肺腺癌（Lung adenocarcinoma，LUAD）以及非鳞状细胞癌（Lung squamous cell carcinoma，LUSC）进行线粒体膜电位[18F]FBnTP成像。作者们发现与肺腺癌细胞相比，非鳞状细胞癌细胞中具有更低的氧化磷酸化特征（图1）。

图1  非小细胞肺癌[18F]FBnTP成像

非小细胞肺癌亚型中功能性氧化磷酸化特征在不同的亚型中具有明显的不同，这也说明肺癌细胞中的线粒体网络可能有着明显的不同。通过引入microCT技术，作者们对非小细胞肺癌中的线粒体网络进行了空间刻画。首先作者们对肿瘤中放射性示踪剂的摄取及性能检测，进一步通过microCT以及组织学分析对肿瘤的组织密度进行呈现（图2）。microCT扫描为肿瘤组织提供了全面的扫描，该空间分析最终提供了断层扫描与三位绘制、大视野图像以及纳米分辨率。

图2 非小细胞肺癌线粒体网络建立及分析流程

之后，作者们计划对非小细胞肺癌中线粒体网络进行定量的结构和空间分析。作者们发现，在肺腺癌中线粒体多呈现融合、延长的形状，而非鳞状细胞癌中则是片段化的线粒体（图3）。

图3 不同类型非小细胞肺癌中线粒体结构与线粒体外缘脂滴分布存在不同

线粒体在不同类型非小细胞肺癌中的空间特征成像也让作者们发现了另外一个现象，作者们发现高氧化磷酸化的肺腺癌细胞线粒体周围具有大量的脂滴，而这一现象在低氧化磷酸化的非鳞状细胞癌细胞中并不存在（图3）。

高葡萄糖通量是高代谢性非鳞状细胞癌的一个标志。作者们发现在低氧化磷酸化的肺鳞状细胞癌中，高葡萄糖通量通过己糖胺通路调节线粒体核周定位、重塑线粒体嵴结构以及线粒体呼吸能力。

总的来说，作者们的工作表明非小细胞肺癌中，线粒体网络在不同的亚型中具有不同支配生物能量合成的能力。这一研究对于体内线粒体的结构和功能在非小细胞肺癌中的能量特征进行定义，是大规模对线粒体网络的空间分布进行研究的范例。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05793-3

制版人：十一

参考文献

1. Morais, R. et al. Tumor-forming ability in athymic nude mice of human cell lines devoid of mitochondrial DNA. Cancer Res. 54, 3889–3896 (1994)

2. Hensley, C. T. et al. Metabolic heterogeneity in human lung tumors. Cell 164, 681–694(2016).

3. Madar, I. et al. Characterization of uptake of the new PET imaging compound 18F-fluorobenzyl triphenyl phosphonium in dog myocardium. J. Nucl. Med. 47, 1359–1366 (2006).

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