转移是癌症相关的死亡重要的原因之一。为了对非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）纵向进化的分子路径进行分析，TRACERx（TRAcking non-small cell lung Cancer Evolution through therapy Rx）联盟招募了421名非小细胞肺癌与144例非转移性肿瘤进行纵向进化分析。2023年4月12日，Nature对该工作进行了专题性报道，其中包括5篇Nature工作以及2篇Nature Medicine，对非小细胞肺癌的分子进化特征、遗传因素、细胞水平变化以及相关治疗手段的发展进行的全面报道。英国伦敦大学Charles Swanton研究组、Nicholas McGranahan研究组、Mariam Jamal-Hanjani研究组以及TRACERx联盟牵头进行了对非小细胞肺癌转移进化的全面描述，该工作发表在Nature上，题为The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx。TRACERx的这一研究包括421位病人，其中也纳入了可以进行手术但未经治疗的早期非小细胞肺癌患者，占研究队列总人数的30.2%。421例患者中有127例患者在原发肿瘤手术切除时发现了淋巴结转移，96位病人的148个不同处初级淋巴结区域的样本被送去测序，并通过了质量控制检测（图1）。该研究对病人的中位数随访时间是4.66年。复发或者病情进展的142例患者中有95例由于病变部位关键、身体虚弱、患者偏好或者肿瘤样本未达到质量控制无法进行采样。最终，48位病人的67个复发或者进展性样本被送去测序并通过了质量检测。在数据分析方面，作者们对所有转移样本进行了合并，并将同一个病例的原发肿瘤与转移肿瘤进行匹配。该工作中对患者详细的临床特征也进行了描述。转移肿瘤的纯度降低，原发淋巴结肿瘤纯度中位数位0.43，转移灶则为0.31。作者们对于原发灶以及转移灶的肿瘤的全基因组倍增状态、基因组复杂度（或者称为基因组不稳定性）以及肿瘤突变负担等进行了全面描述和分析。在原发肿瘤中未检测出而在转移肿瘤中检测出的驱动突变被称为转移特有驱动突变，在33.3%的患者具有转移特有驱动突变。大多数（68.6%）的驱动基因突变在原发肿瘤与匹配的转移病例中是相同。驱动基因突变主要是NRAS、KRAS、RB1以及EGFR缺失或者突变等，这表明可以通过驱动突变对非小细胞肺癌进行治疗分层。英国伦敦大学Charles Swanton研究组、Nicholas McGranahan研究组与Christopher Abbosh（第一作者）合作在Nature 发表了文章Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA，综合TRACERx联盟对于非小细胞肺癌患者早期转移灶ctDNA进行追踪。ctDNA（Circulating tumour DNA）指的是循环系统中的肿瘤DNA，可以用于检测和分析残余肿瘤的指标。作者们通过纵向血浆采样与长期随访结合的方式对ctDNA在早期非小细胞肺癌复发的系统发育生物学标记物的作用进行评估。作者们共采取了197位患者的1069份血浆样本，对手术后120天内采集的血浆样本进行分析后，发现有25%的患者血浆中检测出ctDNA，这其中49%的患者具有临床复发情况。另外，有20%的患者血浆样本中并没有出现ctDNA当仍然出现了疾病复发。为了对ctDNA检测区分肺腺癌临床结果的作用进行分析，作者们开了一个生物信息学工具称为ECLIPSE，可以用于无创性追踪肿瘤克隆的特征（图2）。ECLIPSE能够识别出多克隆转移的患者，且与不良临床结果相关。术前血浆的采取可以区分转移性以及非转移性克隆。这一发现为利用血浆中低水平ctDNA活检并对癌症转移性进行评估提供了新的见解。该专题的第三篇工作同样来自于英国伦敦大学Charles Swanton研究组，题为The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx，该工作对手术或者第一次随访中进行肿瘤区域采样，分析了共计1644个非小细胞肺癌患者的样本。通过破译肿瘤计划过程，解决原发性肺癌中肿瘤异质性与临床结局之间的关系。在40例肺腺癌中，22例具有显著的亚克隆选择进化过程。19%的肿瘤患者中检测出亚克隆全基因组加倍，10%的肿瘤含有多个平行的亚克隆全基因组加倍。基因组拷贝数的异质性与手术后一年内胸外复发相关。这一工作阐明了全基因组加倍、基因组拷贝数不稳定对非小细胞肺癌复发的时间和模式进行预测重要性，并提供了全面的临床癌症进化的数据库资源。第四篇工作来自英国伦敦大学Nicholas McGranahan研究组与Charles Swanton研究组的合作，题为Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis，揭开了TRACERx联盟中421位患者非小细胞肺癌的肿瘤内转录组多样性。作者们分析了947个不同的肿瘤区域，包括原发性肿瘤、转移性肿瘤以及96个肿瘤附近正常组织样本。通过对这些样本的研究作者们发现转录组异质性是肿瘤表型差异的主要来源，基因表达的异质性与肿瘤进化模式相关。癌症的进化表现在基因表达的破坏上，因此作者们对RNA编辑酶ADAR以及APOBEC3A的活性进行基因标记，从而揭示出非小细胞肺癌中具有APOBEC活性。作者们同时通过建立对原发性肿瘤以及转移性肿瘤转录组的机器学习方法，建立了基因组突变与肿瘤进化之间的联系。这一工作对基因组-转录组在肺癌异质性、肿瘤进化与转移之间的相互作用进行了阐述。第五篇Nature工作由英国伦敦大学George Kassioti研究组牵头，题为Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy，对促进肺癌免疫治疗的抗体进行了研究与开发。目前对于肺癌的靶向治疗和免疫治疗取得了重大进展，但预测肿瘤对免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）的响应仍然是一项难题。近年来的研究发现淋巴结构TLS（Tertiary lymphoid structures）中包含肿瘤邻近间质中B细胞和T细胞，可以作为预测肿瘤对免疫检查点阻断在几种不同癌症的类型中反应。但是关于淋巴结构TLS、患者生存率以及免疫治疗反应之间的因果关系尚不可知。在该工作中，作者们通过对TRACERx联盟421例肺小细胞肺癌患者以及建立小鼠肺腺癌模型进行研究，发现了人类和老鼠的肺腺癌中引发中心反应的肿瘤抗体，该抗肿瘤抗体主要是内源性逆转录病毒包膜糖蛋白（Endogenous retrovirus，ERV）。在小鼠模型中ERV表达会发挥抗肿瘤活性，并且这一过程需要CXCL13依赖的TLS结构形成。这一结果为TLS与免疫治疗响应的研究提供了机制性的基础。第六篇工作发表在Nature Medicine上，题为Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx，主要对肺腺癌形态特征的进化进行分析。肺腺癌（Lung adenocarcinomas，LUADs）的组织学特征非常广泛，从低级别的上皮性肿瘤到中度的腺泡状、乳头状肿瘤再到高级别实体、筛状、微乳头状肿瘤。但是肿瘤的形态进化与疾病进展之间的关系仍不清楚。为此，作者们分析了248个LUAD样本中805个原发性肿瘤与121相匹配转移样本全外显子测序。另外，作者们对464个原发肿瘤的RNA测序数据也进行了分析，并加之详细的全肿瘤和区域的组织病理学分析。作者们发现，高级别肿瘤染色体复杂性增加，亚克隆基因组拷贝数改变，同时具有更高水平的增殖能力。这些数据为肺腺癌形态学、进化基因组图谱以及临床的解剖学研究提供了新的思考角度。第七篇工作发表在Nature Medicine，题为Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx，对TRACERx联盟中非小细胞肺癌相关恶病质特征。癌症相关恶病质（Cancer-associated cachexia，CAC）是癌症引发发病率和死亡率的主要原因。癌症恶病质的特征包括身体特征以及体重的改变。为了对非小细胞肺癌进化过程恶病质的发生和发展进行描述。作者们发现非小细胞肺癌会影响骨骼肌以及脂肪组织的分布，并且分布在后20%的人肺癌特异性生存期和总生存期显著缩短。由此，作者们对非小细胞肺癌患者根据组织特征、体重指数等进行分类，并对个体的肿瘤基因组和转录组图谱进行分析。作者们发现患者原发性非小细胞肺癌的特征是富集炎症信号和上皮-间充质转化通路。肺癌复发的时候体重、骨骼肌以及脂肪分布的数据将有助于癌症恶病质治疗相关的管理与认识。关于个体肿瘤的发生发展的见解有助于提供根为有效的治疗。肺癌具有两种亚型，一个是占比85%的非小细胞肺癌。根据显微镜下的观察，非小细胞肺癌又可以分为肺腺癌、肺鳞癌以及大细胞癌。随着长时间回访追踪、样本采集，TRACERx提供了一个对421例非小细胞肺癌患者原发性肿瘤与转移性肿瘤的系统性分析，与此同时该联盟也对循环肿瘤DNA、免疫细胞、抗体治疗等进行了描述（图3）。另外，TRACERx对肿瘤内异质性与临床结果进行了确定。这一工作将为肺癌的治疗和研究提供新的数据库资源。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05729-x
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05776-4
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05783-5
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05706-4
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05771-9
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02230-w
https://doi.org/10.1038/d41586-023-00934-0
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