​Sci Immuno | 巨噬细胞介导器官纤维化

撰文丨我的闺蜜老红帽

器官纤维化是世界范围患病和死亡的主要原因【1】。纤维化病因多样，并且理论上可以影响任何器官【2】。其中最为常见的纤维化疾病有非酒精性脂肪肝（non-alcoholic Steatohepatitis，简称NASH）这也是肝脏纤维化和最为常见的原因；还有特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，简称IPF），这是进展性纤维化性间质性肺疾病 (progressive fibrosing interstitial lung disease, 简称PF-ILD) 的最主要病症【3，4】。在上述两类疾病中，炎症强势参与纤维化病灶处的细胞间相互作用以及表型【1，3，5，6，7，8】。当然，其具体信息交换以及相互作用机制仍不清楚【3，5，6】。

巨噬细胞在纤维化发生和缓解两套体系中均具有至关重要的作用。近期工作指出，在纤维化的肝脏和肺脏中，疤痕相关巨噬细胞（scar-associated macrophages，简称SAMs）会表达TREM2和/或CD9。CD9+TREM2+巨噬细胞同样与阿尔茨海默氏症、肥胖脂肪组织和动脉粥样硬化（atherosclerotic lesions）相关，这说明这些分子标签表达于多种髓系细胞群中，并且功能并不相互重叠。SAMs很可能来源于单核细胞，迁移定位至疤痕处，并且在病灶炎症信号的刺激下，诱导肌成纤维细胞（myofibroblast）活化，从而影响其分化以及功能。纤维化相关炎症种类多样，但是对于NASH和IPF来说，其主要特征为产生I型、II型和III型细胞因子。因此此领域的核心问题在于在纤维化病灶处，是什么细胞和分子机制驱动SAM细胞群分化以及行使功能的。

近期，来自美国Pfizer公司的Thomas A. Wynn和Ken Dower研究组在Science Immunology上发表题为Identification of a broadly fibrogenic macrophage subset induced by type 3 inflammation的文章，就上述问题进行了深入探讨。

为了回答上述问题，作者通过人类单细胞RNA测序数据以及小鼠肺纤维化和肝纤维化模型，确定了SAM的核心表型。SAMs是一类CD9+TREM2+巨噬细胞亚型，表达SPP1, GPNMB, FABP5以及 CD63，并且在人类和小鼠纤维化病灶处富集。RNA速率分析（RNA velocity）显示，SAMs来源于病灶浸润的单核细胞，并且表征细胞处于中间分化状态。组织图谱分析显示SAMs在疤痕处富集，并且与肌成纤维细胞和IL-17+GM-CSF+- MMP9+中性粒细胞共定位，从而形成一类有害三元细胞结构（deleterious trifecta），并表达一系列促纤维化细胞调节因子。体外试验显示，IL-17A、GM-CSF以及 TGF-β驱动人类单核细胞向表达SAM特征分子的巨噬细胞演化。这类体外诱导分化的SAMs可以降解基底膜的IV型胶原蛋白，但是却不能降解I型胶原蛋白；与此同时，在与活化的间充质细胞（mesenchymal cells）共培养时，可以促进I型胶原蛋白沉降。体内试验显示，在多种器官纤维化模型中，抑制IL-17A, GM-CSF或TGF-β可以有效减少SAM富集以及缓解纤维化。

综上所述，通过高精度的试验手段，作者识别出一类跨物种、跨器官的SAM细胞亚型，并且提供了这类细胞在纤维化病灶处的来源以及功能。作者发现，Fab5 SAMs来源于单核细胞，并经由中性粒细胞分泌的IL-17A和GM-CSF，以及纤维化病灶处富集的TGF-β诱导而产生。靶向这类细胞，或者靶向这类细胞的分化调控因子是一类颇有前景的临床治疗纤维化策略。作者的工作思路起始于人类单细胞RNA测序数据，随后通过多种小鼠模型验证，最后还提出了临床可行思路，这一思路还可以扩展到多种人类疾病研究中。

文章来源

https://doi.org/ 10.1126/sciimmunol.add8945

制版人：十一

参考文献

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