特发性肺纤维化 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 又称弥漫性纤维化肺泡炎，定义为成因不明的慢性纤维化的间质性肺炎。肺间质的广泛纤维化，导致肺组织增厚，造成不可逆转地丧失肺组织氧气交换能力，是一种致命的呼吸系统疾病。研究表明，患者发生急性恶化后，死亡率高达50%以上。近日，来自休斯顿大学Wan Xian，Frank D. McKeon等联合团队在Science Translational Medicine发表了最新研究：Cloning a profibrotic stem cell variant in idiopathic pulmonary fibrosis。研究鉴定了在特发性肺纤维化进程中关键的促纤维化干细胞，并针对其开发靶向特异性治疗药物。IPF的起源和致病机制并不完全清楚。有一种科学假设认为IPF起源于复发或亚临床肺损伤导致的上皮和基底细胞病变，进而损害肺修复，促进纤维化。肺泡上皮细胞通过罕见和常见的基因变异与IPF联系在一起，如SFTPC、SFTPA1、SFTPA2。另外，弥散性和家族遗传的IPF都与MUC5B的启动子区域变异有强烈相关性。遗传学研究也发现许多与上皮完整性、端粒修复、先天免疫功能相关的基因在不同类型细胞中特异性表达。其中，或许上皮细胞在IPF发病机制中最令人信服的研究，是来自对IPF患者和健康人肺泡组织分离的上皮细胞进行转录组测序的直接分析比较。研究证明，IPF上皮细胞偏好表达杯状细胞和未成熟的基底细胞相关基因，如MUC5B、SPDEF、TP63、KRT5。这些结果也是与组织病理学结果一致的。进一步，IPF上皮细胞转录组数据分析证明HIPPO/YAP, PI3K, mTOR, WNT, 和TGF-β 信号通路上调与IPF相关。最近，通过比较IPF和健康组单细胞测序结果发现IPF与不同的上皮细胞亚型有关。其中，四个不同的研究把这群上皮亚型细胞分别定义为：IPF上皮细胞、纤维化基底细胞、异常基底细胞和KRT5-/KRT17+细胞。它们都表达特征标志基因如TP63、KRT17、VIM、COL1A1、MMP7、GDF15。另外，基于博来霉素的小鼠肺纤维化模型也发现存在一群与人类IPF类似的上皮细胞亚型，不仅表达KRT17、SOX9、GDF15，也高表达KRT8和DATP。尽管以上研究中人类和肺纤维化小鼠模型的上皮细胞亚型并不完全一样，但它们都把IPF的致病机理指向了上皮细胞的变异。而且，这一概念与最近Wa和Frank团队的慢性阻塞性肺病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD) 研究十分类似。他们发现末端细支气管肺泡中除正常上皮干细胞外，还存在三种罕见异常上皮干细胞，后者扩增导致黏液分泌过多、肺纤维化、中性粒细胞炎症。本研究通过结合单细胞测序和干细胞培养技术，来分析IPF肺泡上皮干细胞异质性。与COPD由三种罕见异常上皮干细胞扩增导致的致病机制不同，王杉等人通过对多个IPF病人肺泡上皮干细胞的单细胞测序分析发现，IPF肺泡中广泛存在一群CEACAM6高表达的基底干细胞 (比例高于20%)。这群干细胞高表达促炎症和促纤维化相关基因，并通过体外和体内实验得到验证。进一步，通过与之前发表的人类IPF肺泡上皮细胞单细胞测序数据，或小鼠肺纤维化模型的上皮细胞单细胞测序数据的分析比较，证明结论的一致性，这群细胞都表达TP63、 KRT17、VIM 、GDF15等特征标志基因。更重要的是，通过分析健康人和COPD肺泡上皮干细胞的单细胞测序数据，证明这群干细胞是先天存在的，只是在健康肺泡上皮干细胞中占比偏低。最终，针对这群致病干细胞，应用高通量药物筛选方法，开发了抑制EGFR信号通路的特异性靶向治疗IPF的小分子化学药物，为今后开发治疗IPF的新策略和新手段，提供了新的理论依据和思路。此外，Frank、王杉等针对肺部纤维化系列病变进行了系统研究，另一篇最新研究关于囊肿性肺纤维化 (Cystic Fibrosis, CF) 致病机制研究，发现另外三群由于基因突变导致增殖的罕见上皮干细胞也与肺泡纤维化相关（Wang et al. Lancet Respiratory Medicine, https://ssrn.com/abstract=4425298）。原文链接：
http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abp9528
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