Cell Metab | Cited1参与雌激素-瘦素所介导进食调控机制的研究

撰文 | 小愚

为什么女性绝经前，患代谢性疾病的概率小于男性呢？雌激素可能是发挥维持和保护女性代谢稳态的关键。体内感知循环系统中代谢产物和激素进而调控能量摄入和消耗的神经元是位于下丘脑弓状核的阿黑皮素原 (pro-opiomelanocortin: Pomc)和刺鼠肽基因相关蛋白(agouti-related protein: Agrp)【1-4】。研究表明，Pomc和Agrp神经元获得性的瘦素(leptin) 抵抗是饮食诱发肥胖的重要特征【5】。值得注意的是，包括雌二醇 （Estradiol: E2) 在内的内源性性激素可以通过增加机体对瘦素在黑皮质素神经元内作用的敏感性来调节能量稳态，从而发挥瘦素样厌食作用【6，7】。那么雌二醇是如何调控饮食保护女性代谢健康的，本篇文章解读和大家一起理解其中的调控机制。

近日，德国亥姆霍兹糖尿病中心Helmholtz Diabetes Center肥胖和糖尿病中心，Alexandre Fisett和Cristina García-Cáceres团队在Cell Metabolism上发表了题为Estradiol regulates leptin sensitivity to control feeding via hypothalamic Cited1的文章，揭示了Pomc区域的Cited1作为E2信号通路和瘦素信号通路的共同效应因子，可与ERa和stat3形成复合物入核调控Pomc转录，进而保护机体抵抗饮食诱导的肥胖。

Cited1 (Cbp/P300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 1) 是非神经元细胞中雌激素受体（Estrogen alpha: ERa）的转录共激活调控因子。本篇文章首先构建Cited1-HA的Knock-in小鼠，首次揭示Cited1主要在下丘脑的弓状核区域（ARC）表达。全身性敲除Cited1对公鼠无显著性影响，但使得母鼠有类似公鼠的易胖表型。在高脂高糖的饮食状态下，Cited1的缺失会使得雌性小鼠夜间的进食量增加，活动量降低，同时体重显著高于对照组，且体重增加的主要贡献源为脂肪组织。有趣的是，当切除雌性小鼠的卵巢后，会消除Cited1对小鼠在高脂高糖饮食下的体重增长的影响；而给雄性小鼠野生型和Cite1敲除小鼠一定剂量的雌二醇时，雄性小鼠也会呈现脂肪量增多，活动量减少的现象，提示Cited1对代谢的调节依赖于雌激素信号通路。

通过分析已有的单细胞测序结果和免疫荧光共染色，研究人员发现在ARC区域几乎所有的ERa⁺的细胞类群都表达Citrd1。为了进一步探究下丘脑神经系统的Cited1是否调控雌性小鼠的代谢，研究者构建了Nkx2.1Cre介导的Cited1条件性敲除小鼠。结果表明，条件型敲除与全敲雌性小鼠的表型一致，证明了下丘脑神经元Cited1的表达是调控雌性小鼠的进食，活动和代谢的关键。

此外，瘦素信号通路对机体进食的调控至关重要，接着研究人员进一步探究是否Cited1能够调节瘦素的敏感性。通过对分别对雌性小鼠和雄性小鼠进行了瘦素注射实验，结果表明在雌激素存在的情况下，在下丘脑神经系统中敲除Cited1会显著降低小鼠瘦素敏感性，进而使得小鼠的对高脂高糖食物的食用量较对照小鼠显著增高。为了进一步了解Cited1对雌激素和瘦素信号通路调控的分子机制，作者检测了两个信号通路中重要的效应因子ERa和stat3的胞内信号转导，通过核质分离后的蛋白表达检测和co-IP实验，发现Cited1可以分别与ERa和stat3互作，进而影响两者入核发挥作用。

由于Pomc是下丘脑发挥代谢调控的重要区域，研究人员最后运用PomcCre;Cited1flox小鼠模型进一步缩小了下丘脑内Cited1介导调控代谢的关键细胞类群。同时，ChIP实验结果表明，在E2和leptin的刺激下，Cited1和ERa以及stat3的复合体可以与Pomc的promoter结合进而增加其转录，然后缺失Cited1时，则ERa和stat3便无法发挥此作用，揭示了Cited1在Pomc神经元中的重要调控作用。

总之，本篇文章揭示了Pomc^ARC区域的Cited1作为雌激素信号通路和瘦素信号通路的下游的共同效应因子参与调控机体进食和代谢，解释了一种雌激素所介导的进食-代谢保护机制。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/pdfExtended/S1550-4131(23)00040-2

制版人：十一

参考文献

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3. Quarta, C., Claret, M., Zeltser, L.M., Williams, K.W., Yeo, G.S.H., Tscho¨ p,M.H., Diano, S., Bruning, J.C., and Cota, D. (2021). POMC neuronal het-erogeneity in energy balance and beyond: an integrated view. Nat.Metab. 3, 299–308.

4. Kim, J.D., Leyva, S., and Diano, S. (2014). Hormonal regulation of the hypothalamic melanocortin system. Front. Physiol. 5, 480. https://doi.org/10.3389/fphys.2014.00480.

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6. Gao, Q., and Horvath, T.L. (2008). Cross-talk between estrogen and leptin signaling in the hypothalamus. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 294, E817–E826.

7. u, Y., Nedungadi, T.P., Zhu, L., Sobhani, N., Irani, B.G., Davis, K.E.,Zhang,., Zou, F., Gent, L.M., Hahner, L.D., et al. (2011). Distinct hypothalamic neurons mediate estrogenic effects on energy homeostasis and reproduction. Cell Metab. 14, 453–465.

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