Nat Immunol | 靶向TREM2巨噬细胞和NK细胞可抑制肺癌

撰文 | 一只鱼

抗肿瘤免疫受许多因素影响，虽然许多研究都关注在T细胞上，但是自然杀伤（NK）细胞也参与抗肿瘤免疫，在肿瘤中NK细胞普遍减少，使得肿瘤可以逃逸免疫监视，但是影响肿瘤中NK细胞活性的因素仍不清楚。

2023年4月20日，来自美国西奈山伊坎医学院的Miriam Merad研究团队在Nature Immunology上发表题为TREM2 macrophages drive NK cell paucity and dysfunction in lung cancer 的文章，发现在人类肺癌中，NK细胞数目与单核细胞来源的巨噬细胞（mo-macs）成反比，并利用小鼠模型发现，mo-macs吞噬肿瘤细胞碎片可以激活受体TREM2表达，促进肿瘤发生，TREM2+的mo-macs通过调控IL-18/IL-15信号传导抑制NK细胞活性，敲除Trem2可以促进NK细胞累积，抑制肿瘤生长，同时阻断TREM2和激活NK细胞可以进一步抑制肿瘤生长。

研究人员利用他们之前构建的非小细胞肺癌（NSCLC）的单细胞RNA测序图谱，发现与未累及的相邻肺组织相比，NSCLC病变部位显著缺乏NK细胞，而mo-macs则显著富集，这些mo-macs与组织常驻的肺泡巨噬细胞（AM）在转录水平上差异很大，差异表达基因包括TREM2等，可能是肿瘤微环境中的信号促进了mo-macs基因程序的表达，如TREM2程序，对TREM2程序的基因组富集分析表明存在活跃的IL-18、IL-1信号传导和吞噬囊泡形成。

接下来他们给小鼠注射表达GFP的肺癌细胞，并追踪TREM2⁺细胞的定位情况，发现TREM2⁺细胞在生长的肺癌细胞中累积。TREM2可以识别死亡细胞上的磷脂酰丝氨酸，他们猜测TREM2表达可能与胞葬有关，实验结果也显示许多TREM2⁺细胞内有肿瘤细胞的GFP信号。然后他们分离了GFP^lo和GFP^hi的mo-macs，发现GFP^lo的mo-macs高表达共抑制性配体、II型MHC分子以及与CD8⁺T细胞的招募和激活相关的细胞因子和趋化因子，而GFP^hi的mo-macs高表达PD-L1、脂代谢基因、抗原摄入和运输以及与降解吞噬货物相关的基因。并且在体外将mo-macs与凋亡的肿瘤细胞共培养，发现得到的GFP^hi的mo-macs的Trem2基因表达上调。

于是他们进一步研究TREM2在肿瘤浸润性mo-macs中的作用，发现敲除Trem2的肺癌小鼠的生存状况得到显著改善，肿瘤负荷也有所降低，敲除TREM2可以重塑单核吞噬细胞（MNP）的组成，促进AM、炎症性单核细胞和I型常规树突细胞（cDC1）富集。

进一步，他们发现TREM2⁺的mo-macs会抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫，敲除NK细胞可以完全抑制Trem2敲除小鼠的肿瘤抑制表型，并且Trem2^hi的mo-macs表达高水平的Il18bp，IL-18BP可以降解IL-18（主要由AM表达），抑制IL-18信号传导，然后他们敲除了Il18r1（编码Il18受体）的NK细胞与敲除了Trem2的mo-macs共培养并用Il-18和Il-12激活，发现敲除Trem2可以显著促进NK细胞的激活，而敲除Il18r1可以抑制Nk细胞激活，IL-18常常与cDC表达的趋化因子如IL-15协同传递信号，他们在Trem2敲除小鼠体内阻断Il-18或IL-15都可以抑制肿瘤减少这一表型。

最后为了评估靶向TREM2+的mo-macs的转化和治疗潜力，他们利用TREM2抑制性抗体（anti-TREM2），发现可以显著抑制肿瘤生长，也可以促进NK细胞的招募和激活，于是他们进一步利用阻止NK细胞激活配体（MIC-A）降解的MIC-A稳定化抗体（anti-MICA）来促进NK细胞活性，发现可以进一步抑制肿瘤生长。

总的来说，这项研究揭示了肺癌中NK细胞稀少的原因，即TREM2巨噬细胞的累积抑制了NK细胞，同时靶向TREM2和NK细胞可以显著抑制肿瘤生长，为未来促进抗肿瘤免疫提供了新的思路和策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-023-01475-4

制版人：十一

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。