Science | 神经-免疫通讯：痛觉感受器对树突状细胞的多重调节

撰文 | Qi

责编 | 酶美

越来越多的证据表明神经免疫相互作用调节免疫和炎症反应，特别是痛觉感受器（nociceptors），一种传递疼痛或瘙痒感以响应伤害性刺激的传入神经元，可以调节它们支配的外周组织中的免疫细胞功能，其主要目标之一是能协调局部炎症反应并控制适应性免疫的树突状细胞 (DCs)【1, 2】。活体成像表明真皮DCs紧密聚集在痛觉感受器周围【3】，提示两者之间存在直接的细胞间通讯，但具体如何作用以及是否有其他中间细胞的参与仍然未知。

为此，来自哈佛医学院的Ulrich H. von Andrian团队在Science杂志上发表了一篇题为 Multimodal control of dendritic cell functions by nociceptors 的文章，他们通过一个体外共培养系统以在没有其他细胞类型参与的情况下检测痛觉感受器-DCs相互作用，揭示两者如何形成一个神经免疫单元，以将痛觉感受器的快速反应和DCs协调固有和适应性免疫反应的能力相结合，从而发挥机体“高级警告系统”的功能。

研究人员首先构建一个包含原代背根神经节(DRG，痛觉感受器胞体所在部位)神经元和髓源性树突状细胞 (BMDCs) 的体外共培养系统，予以TLR7（表达于DCs及感觉神经元）激动剂IMQ刺激后，痛觉感受器不影响DCs成熟标志物的表达，但能显著增强DC产生的细胞因子IL-12 p40和IL-6。痛觉神经元激活后会释放免疫调节神经肽，但DCs暴露于神经肽或者用Transwell装置隔开DCs和痛觉感受器时并没有增强IMQ诱导的细胞因子产生增强，提示这种效果依赖于物理接触或者至少是接近。鉴于它们在体内同样定位紧密，作者猜测痛觉感受器可能分泌了某种趋化因子。通过对培养基的分析，鉴定出CCL2含量最高，用辣椒素刺激痛觉感受器后含量增加，且它的耗尽能显著降低DCs向痛觉感受器的迁移，Ccl2^-/-小鼠模型也得到类似的结果。在体外共培养系统，作者观察到了痛觉感受器细胞建立了纳米通道nanotube，和DCs“亲密接触”。随后骨髓移植实验在体内复现了痛觉感受器神经细胞突触和DCs的直接接触。利用荧光探针等作者检测到感受器的活动诱导接触的DCs膜去极化和钙内流。

图：作者观察到了痛觉感受器细胞建立了纳米通道nanotube，和DCs“亲密接触”

为了评估痛觉感受器除了放大DCs细胞因子反应之外的影响，作者在有无感受器以及有无IMQ或辣椒素的情况下培养的DCs进行了RNA-seq及随后的GSEA分析，结果显示暴露于痛觉感受器的活化DCs最显著上调的是糖酵解和缺氧反应途径，相反，未折叠蛋白反应和凋亡信号下调。需要注意，感受器直接暴露或用其培养基都可以诱导DCs中pro-IL-1β的细胞内积累，说明感受器释放的某种可溶性信号可能在其中发挥作用，作者用感受器释放的免疫调节神经肽CGRP的受体抑制剂处理后能明显减弱这种作用。在确定了痛觉感受器在体外调节DCs功能的三种机制（电活动、CGRP和CCL2）后，作者利用树脂毒素（RTX）清除痛觉感受器的小鼠来确认它们的体内相关性，发现IMQ刺激引起DCs产生的细胞因子增加效果在该小鼠中显著减弱，此外，神经肽CGRP同样能在体内诱导真皮内DCs中的pro-IL-1β上调。

总的来说，这项工作表明痛觉感受器至少通过三种独立的通讯方式来调节DCs功能，比如通过产生CCL2吸引DCs，或释放CGRP诱导DCs的转录变化，或是直接通过电活动触发DCs中的Ca²⁺内流和膜去极化，这些机制有助于屏障组织中的DCs对即将的病原体入侵做准备，以做出更强烈的反应，并协调好之后的适应性免疫反应工作。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/science.abm5658

制版人：十一

参考文献

1. S. Huang et al., Lymph nodes are innervated by a unique population of sensory neurons with immunomodulatory potential. Cell 184, 441–459.e25 (2021). doi: 10.1016/j.cell.2020.11.028;pmid: 33333021

2. F. A. Pinho-Ribeiro, W. A. Verri Jr., I. M. Chiu, Nociceptor sensory neuron-immune interactions in pain and inflammation. Trends Immunol. 38, 5–19 (2017). doi: 10.1016/j.it.2016.10.001; pmid: 27793571

3. L. Riol-Blanco et al., Nociceptive sensory neurons drive interleukin- 23-mediated psoriasiform skin inflammation. Nature 510, 157–161 (2014). doi: 10.1038/nature13199; pmid: 24759321

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