Cell Metabolism | 为什么减压让人更“年轻”
The following article is from BioArtMED Author Sure
撰文 | Sure
虽然人们普遍认为生物年龄（Biological age）随着机体实际年龄的增加而稳步增加，但是科学家们发现生物年龄与实际年龄之间的联系并非不可分割的，这就意味着个体的生物年龄可以比其实际年龄更老或更年轻【1】。越来越多的证据表明，疾病、药物治疗、生活方式的改变和环境暴露等因素都可以影响生物年龄【2-5】。尽管之前的报告曾暗示生物年龄可能存在短期波动，但在整个生命过程中生物年龄是否能够发生可逆变化以及触发这种变化的事件仍然未知。
2023年4月21日，来自哈佛大学医学院的Vadim N. Gladyshev研究组联合杜克大学医学院的James P. White研究组在Cell Metabolism上发表了文章Biological age is increased by stress and restored upon recovery，作者利用DNA甲基化（DNAm）时钟评估人类和小鼠的生物年龄，首次揭示了人类和小鼠的生物年龄不是静态或稳定的增长，而是在受到压力后短时间内发生可逆性的变化。
自从DNAm时钟问世以来，出现了一系列的小鼠DNAm时钟和第二代人类DNAm时钟。那么什么是DNAm时钟？它们的用途是什么？简单来说，DNAm时钟是基于观察到的全基因组各个CpG位点的甲基化水平在年龄增长过程中可预测地发生变化而构建的模型。DNAm时钟可以作为评估生物年龄和预测寿命等方面非常有用的工具。
本研究中，作者利用前人构建的多种DNAm时钟展开研究。首先，通过异时异种共生（Heterochronic parabiosis）技术，将年轻小鼠（3月龄）与年老小鼠（20月龄）的循环系统进行连结，分别进行3个月的共生和2个月的恢复生长，并以等时共生（Isochronic parabiosis）为对照组，比较两种共生条件以及恢复后年轻小鼠的生物年龄（图1）。利用不同的DNAm时钟分析均发现异种共生将导致年轻小鼠多组织的生物年龄系统性增加，并在共生分离后恢复到原始水平，证明了生物年龄的可逆性。随后，作者进一步研究异时异种共生的年轻小鼠转录组和代谢组变化。研究发现肝脏组织的衰老基因表达特征在异种共生小鼠中显著的正向富集，但在恢复后这种关联消失。并且肝脏代谢组学分析也得出了一致的结果。这些结果表明异时异种共生能够导致生物年龄的短暂增加，具体表现为DNAm、转录组和代谢组水平的变化，并且这种变化是可逆的。
图1 异时异种共生实验
随后作者发现急性、高度紧张的健康事件也能影响生物年龄，例如接受重大手术的老年患者生物年龄将显著增加，并在术后恢复到基线水平，而接受非创伤手术的患者则没有观察到这种变化。同时，考虑到妊娠与衰老之间存在显著的生物学重叠，作者进一步揭示了小鼠和人类在妊娠期间的生物年龄变化，结果表明妊娠同样会引起生物年龄的可逆性增加，在分娩时达到顶峰，并在产后消失。此外，由于老年人群死于COVID-19的风险显著高于其他人群，因此作者也想了解COVID-19这种急性传染病是否也与生物年龄相关。通过比较COVID-19患者的DNAm时钟，发现尽管新冠病毒感染可以导致生物年龄的可逆性增加，但似乎在男性患者中存在异质性。值得重点关注的是，接受Tocilizumab（一种靶向白细胞介素6受体的单克隆抗体）治疗的患者生物年龄恢复的更快，预示着Tocilizumab可能作为一种抗衰老药物进一步研究。
总的来说，这项研究揭示了人类和小鼠的生物年龄的流动性、波动性和可塑性，挑战了长期以来生物年龄单向上升的概念；明确了能够引起生物年龄变化的触发因素，暴露于压力会增加生物年龄，当压力缓解时生物年龄可以完全或部分恢复。这些发现暗示严重的压力可能会通过增加生物年龄来增加死亡率，因此可以通过降低生物年龄来降低死亡率，并且能够从压力中恢复可能是对抗衰老的一个重要决定因素。
所以学会适当的减压，的确可以让自己越活越“年轻”！
制版人：十一
参考文献
1. Zhang B, Gladyshev VN. How can aging be reversed? Exploring rejuvenation from a damage-based perspective. Adv Genet (Hoboken). 2020 Aug 10;1(1):e10025.
2. Horvath S, Levine AJ. HIV-1 Infection Accelerates Age According to the Epigenetic Clock. J Infect Dis. 2015 Nov 15;212(10):1563-73.
3. Wang T, Tsui B, Kreisberg JF, Robertson NA, Gross AM, Yu MK, Carter H, Brown-Borg HM, Adams PD, Ideker T. Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment. Genome Biol. 2017 Mar 28;18(1):57.
4. Quach A, Levine ME, Tanaka T, Lu AT, Chen BH, Ferrucci L, Ritz B, Bandinelli S, Neuhouser ML, Beasley JM, Snetselaar L, Wallace RB, Tsao PS, Absher D, Assimes TL, Stewart JD, Li Y, Hou L, Baccarelli AA, Whitsel EA, Horvath S. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017 Feb 14;9(2):419-446.
5. Nwanaji-Enwerem JC, Colicino E, Trevisi L, Kloog I, Just AC, Shen J, Brennan K, Dereix A, Hou L, Vokonas P, Schwartz J, Baccarelli AA. Long-term ambient particle exposures and blood DNA methylation age: findings from the VA normative aging study. Environ Epigenet. 2016 Apr;2(2):dvw006.
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