Nature | PTEN缺失的乳腺癌中PI3Kβ调控肿瘤免疫逃逸

撰文 | 赤贞

PTEN是人类癌症中最常见的突变抑癌基因之一。20世纪80-90年代，研究者们先后在胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌和癌症易感综合征Cowden综合征中观察到了高频率的染色体10q22-23区域杂合性缺失，并高度怀疑该区域可能含有一种或多种肿瘤抑制基因【1-4】。由于技术手段的限制，直至1997年三个课题组才同时鉴定到了具有肿瘤抑制功能和蛋白酪氨酸磷酸酶活性的PTEN基因（三篇文章分别发表于Science、Nature Genetics和Cancer Research上）。由于其磷酸酶结构域与张力蛋白具有强同源性，且位于10号染色体上，该基因被命名为PTEN。

PTEN在细胞中的功能主要可归结为磷酸酶依赖性、和磷酸酶非依赖性（支架）活性。研究表明，PTEN突变或缺失导致的基因表达水平的下调、异常亚细胞定位所致的PTEN功能抑制、相互作用蛋白引发的PTEN活性扰乱等均与肿瘤的发生和进展密切相关。从分子机制上而言，PTEN主要通过其对I类磷酸肌醇-3-激酶（PI3Ks）磷脂产物（PIP3）的脂质磷酸酶功能抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路的活化，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖活性、抑制PD-L1等免疫检查点蛋白的上调。

作为PTEN的下游分子，PI3K的两种主要催化亚型p110α (PI3Kα) 和 PI3Kβ，已被证明在PTEN缺陷肿瘤中发挥重要作用. 早在15年前，哈佛医学院的Jean J. Zhao小组与Thomas M. Roberts小组合作，在2008年Nature杂志上发表了PI3Kβ在PTEN缺失的前列腺肿瘤中的关键作用的初步惊奇发现。但PI3Kβ活性重要性的潜在机制仍未得到完全的阐释。

2023年4月19日，经过15年的深耕努力, 哈佛医学院Jean J. Zhao课题组与Thomas M. Roberts课题组合作（共同一作为Johann S. Bergholz、Qiwei Wang和Qi Wang）再次在Nature上发表文章 PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours ，为PI3Kβ在PTEN缺失的癌症中的关键作用提供了机理上的阐释。使用由Pten和Trp53基因缺失驱动的浸润性乳腺癌小鼠模型，发现PI3Kβ的失活能够导致强大的抗肿瘤免疫反应，从而抑制了免疫活性小鼠的肿瘤生长。

作者首先发现PI3Kβ对由Pten和Trp53缺失驱动的小鼠乳腺癌中的肿瘤免疫非常重要，在Pten和Trp53缺失驱动的乳腺癌中敲除PI3Kβ（PPB模型），肿瘤无法在免疫健全的小鼠中继续生长，回补PI3Kβ则能够促进肿瘤生长。与仅敲除Pten和Trp53的小鼠（PP模型）对比，PI3Kβ敲除的小鼠乳腺癌增殖速率明显降低，DNA损伤增加。单细胞测序发现，PPB小鼠乳腺癌肿瘤微环境内CD4⁺、CD8⁺ T细胞浸润比率较高，髓系和淋巴系细胞均表达较高的IFNγ、进一步诱导MHC I类分子的表达上调、促进了干扰素介导的抗肿瘤免疫反应。共培养实验发现，PPB小鼠的乳腺癌细胞能够促进髓系细胞向树突状细胞分化及成熟，最终激活T细胞。Bulk RNA-seq发现PPB小鼠乳腺癌细胞中IL6-JAK-STAT3信号通路明显下调，TNF/NF-κB信号通路表达上调。在PPB细胞中回补STAT3能够下调炎症响应及TNF信号通路，而在PP细胞中敲低STAT3则能够获得与PI3Kβ敲除相似的表型。此外，在PP细胞中使用PI3Kβ抑制剂AZD6482处理则能够降低pAKT和pSTAT3水平、上调炎症响应、下调免疫抑制基因的表达，提示PI3Kβ通过STAT3调控肿瘤免疫抵抗。

使用AZD6482处理PP模型小鼠能够有效上调CD4⁺、CD8⁺ T细胞浸润比率，而联合使用AZD6482和PD-1单抗处理PP模型小鼠则能够显著抑制肿瘤进展。组织学分析表明，联合AZD6482和PD-1单抗处理的PP模型小鼠，一部分肿瘤完全退化、残留癌灶中完全没有肿瘤细胞，另一部分肿瘤进展减慢、肿瘤微环境内免疫浸润增强。在其他肿瘤模型中，AZD6482和PD-1单抗联合用药也得到了相似的效果。

总的而言，文章发现在PTEN缺失的情况下，PI3Kβ失活导致STAT3信号减少并增加免疫刺激分子的表达，从而促进抗肿瘤免疫反应。药物抑制PI3Kβ也可引发抗肿瘤免疫，并与免疫疗法协同作用以抑制肿瘤生长。对联合治疗有完全反应的小鼠表现出免疫记忆，并在再次攻击时排斥肿瘤。该研究提供了一种将癌症中PTEN丢失和STAT3激活联系起来的分子机制，并表明PI3Kβ能够控制PTEN缺失肿瘤中的免疫逃逸，为将PI3Kβ抑制剂与免疫疗法相结合以治疗PTEN缺陷型乳腺癌提供了理论依据。

自1957年从渥曼青霉素中提取出第一个PI3K抑制剂以来，PI3K-AKT途径一直是抗癌药物开发的主要焦点。PI3Kα抑制剂alpelisib（BYL719）被批准用于治疗具有PIK3CA突变的HR+HER2-晚期乳腺癌以及氟维司群，但由于显著的副作用和治疗抵抗阻碍了进展。鉴于PI3Kα在胰岛素信号传导中的关键作用，PI3Kα抑制剂治疗的常见副作用是高血糖症，且报道显示PTEN的丧失常引起alpelisib的临床抗性。PI3Kβ抑制剂目前已进入针对PTEN缺陷或PIK3CB突变患者的临床研究，并在早期临床试验中显示出可接受的安全性、耐受性特征以及初步疗效。由于PI3Kβ激酶活性在胰岛素代谢和葡萄糖稳态中不起主要作用，因此PI3Kβ抑制剂能够实现具有很少副作用的最大抑制剂量。有临床前研究显示，PI3Kβ抑制剂和免疫检查点阻断联合疗法在黑素瘤和前列腺癌中显示出阳性反应。本项研究结果在揭示PTEN缺失肿瘤中PI3Kβ依赖性免疫逃避的潜在机制之余，还提供了有效的临床治疗思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05940-w

制版人：十一

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