Nature | 干细胞重编程驱动鳞状肺腺癌新机制

撰文 | 春晓

肺腺癌是全球癌症死亡最多的癌症之一，在肺气体交换区肺泡上居住着两种上皮细胞，分别是AT1和AT2，其中AT2是肺腺癌的关键致癌细胞，它是一种具有双功能的干细胞，既生产肺表面活性物质，又可以作为祖细胞自我更新和再生AT1细胞【1】。AT2的干细胞活性受到KRAS（G12D）的选择性诱导，KRAS（G12D）小鼠会出现肺腺癌结节【2】。

鳞状肺腺癌是肺腺癌家族中的一种良性亚型，其起源仍是个迷，此外，由于目前还没有成熟的小鼠模型，也没有肺腺癌的深度突变和转录谱，因此鳞状肺腺癌的分子机制也是一个迷。

由于AT1是终末分化且可以通过AT2干细胞再生的【3】，因此可以推断AT1可能是鳞状肺腺癌的主要起源细胞。这个推断是否正确？是否存在一种让AT1细胞重编程去分化的机制？具体的说，AT1细胞是否会对肺腺癌中的经典致癌突变KRAS（G12D）有反应？

近日，来自美国斯坦福大学的Tushar J. Desai研究小组在Nature杂志上发表题为KRAS(G12D) drives lepidic adenocarcinoma through stem-cell reprogramming的研究论文，这篇文章确认了一种新的肺腺癌起源细胞：AT1细胞，KRAS（G12D）在分化的AT1细胞中将其重编程为AT2干细胞，从而驱动鳞状肺腺癌的发生。

首先，作者在小鼠中靶向AT1细胞表达了KRAS（G12D）以研究AT1细胞状态，结合单细胞RNA测序和细胞形态观察，发现AT1细胞表型逆转成了AT2细胞表型，作者将这类细胞命名为iAT2。iAT2细胞在转录上与正常AT2细胞十分相似，与功能成熟的AT2细胞存在相同的结构，因此，KRAS（G12D）驱动了干细胞重新编程。

作者还比较了AT1细胞和AT2细胞的致癌能力，KRAS（G12D）诱导的AT2细胞迅速膨胀为腺瘤，KRAS（G12D）诱导的AT1细胞引发的是更为良性的鳞状瘤和结节（图1）。

图1. AT1来源（左）和AT2来源（右）的组织学染色

已知WNT活性对AT2干细胞的增殖以及KRAS（G12D）驱动的肺肿瘤增殖很重要，作者研究了激活WNT是否对KRAS（G12D）诱导的AT1细胞具有相同的促肿瘤作用。WNT激活驱动AT2腺瘤增殖，但是在在KRAS（G12D）诱导的AT1细胞中，WNT未能诱导ERK，没有起到驱动肿瘤增殖的作用，反而发挥的是抗肿瘤作用。AT1肺腺癌的分子进展图谱表明是ERK通路的激活既促进了AT1细胞的腺瘤性转化，又驱动了肿瘤生长和组织学进展（图2）。

图2. ERK通路的关键作用

最后，作者收集了人肺腺癌的样本进行了标记物组织学染色和分子特征分析，以确认人鳞状肺腺癌和非鳞状肺腺癌是否分别来源于AT1和AT2细胞，观察结果与小鼠中相似，共同支持人鳞状肺腺癌来源于AT1细胞。

综上所述，这篇文章的新发现在于在分化的AT1细胞中表达KRAS（G12D）能够将AT1重编程为AT2干细胞，从而产生惰性肿瘤，ERK的活性在这个过程中发挥重要作用，增加表达KRAS（G12D）的AT1细胞中ERK的活性，能够加速AT1到AT2的重编程，抑制AT1所致的腺瘤增生。AT1是一种新的肺腺癌驱动细胞，驱动了肺腺癌的发生。

尽管这篇文章的结果并不能明确AT1细胞就是人鳞状肺腺癌的起源，但是这篇论文发现了一种典型的现象，即癌基因将终末分化细胞重新编程为其亲本干细胞来驱动其恶性转化，留下一个引人思考的问题：干细胞重编程是否是所有组织中分化细胞生成癌症的必要步骤？

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06324-w

制版人：十一

参考文献

1. Logan, C. Y. & Desai, T. J. Keeping it together: pulmonary alveoli are maintained by a hierarchy of cellular programs. Bioessays 37, 1028–1037 (2015).

2. Desai, T. J. Developmental insights into lung cancer. Annu. Rev. Cancer Biol. 5, 351–369 (2021).

3. Juul, N. H., Stockman, C. A. & Desai, T. J. Niche cells and signals that regulate lung alveolar stem cells in vivo. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a035717 (2020).

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