2023年9月7日，北京大学人民医院王俊院士与团队的陈克终教授在Cancer Cell上发表了文章Individualized tumor-informed circulating tumor DNA analysis for postoperative monitoring of non-small cell lung cancer，公布了首个早期肺癌头对头对比分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）检测策略的前瞻性临床研究MEDAL（NCT03634826）的结果【1】。
MEDAL系列研究历时长达5年，本次公布的研究结果聚焦早中期可手术的非小细胞肺癌患者，对比了肿瘤未知（tumor-agnostic，不依赖肿瘤组织检测信息）的固定化panel、肿瘤先验（tumor-informed，基于肿瘤组织检测）的固定化panel、基于WES的个性化定制MRD Panel的三种MRD策略的检测性能。其中，固定化panel（LungPlasma Panel）在2021FDA MAQC协会领导和发布的SEQC2研究（考核二代基因测序技术的临床应用标准和质量管理措施）的血液检测能力测评的报告中显示出优异的灵敏度、特异性、准确性、可重复性和稳定性【2】。更为重要的是，研究创新性地解答了MRD临床应用转化中的常见问题，如MRD监测策略、非致病性突变的MRD检测价值、个性化的MRD检测在复发监测较传统影像学检测的领先时间等。同时，研究全球首次建立了landmark MRD状态联合TNM分期指导患者预后分层的TNMB分期方法，以及ctDNA定量变化率结合影像学可指导临床治疗决策等新的MRD应用策略。1. 基于WES的个性化定制MRD Panel在早期肺癌患者中的检测性能显著优于2种固定化panel分析验证结果表明，基于WES检测、包含50个定制化位点设计的个性化定制MRD Panel在20 ng DNA投入量、100,000×的原始测序深度的情况下，LOD可达到0.0036%，实现稳定检出十万分位LOD。术前血检测结果表明，个性化定制MRD Panel的敏感性显著高于两种固定化MRD检测。相较于其他两种方法学，个性化定制MRD Panell能多检出30例MRD阳性患者，且中位ctDNA fraction显著低于3种方法均检出阳性的患者。值得注意的是，这些患者96.9% 个性化定制MRD Panel检测到的突变未包含在固定panel中，进一步说明个体化定制MRD的必要性。同时，Landmark检测中个性化定制MRD panel显示出比另外两种固定panel更好的预测性能（HR：16.4 vs 4.26 vs 4.68）。2. 在TNM分期上正式明确了Blood在预后中的价值，国际首次建立TNMB分期，为未来其他实体瘤临床分期做出重要参考
个性化定制MRD panel在Landmark检测点出色的预后能力，研究提出了一个新的预后分层工具-TNMB分期，即在经典的临床TNM分期的基础上结合术后一个月MRD血检的分子检测结果，用于早期肺癌更加精准的预后分层。在MEDAL中，TNMB分期显示出比TNM分期更精准的预后分层，并通过其他公开队列进行了样本量的扩大验证，，肺癌TNMB分期有望为未来其他实体瘤更精准的分期做出重要参考。
图3：结合TNM分期和landmark 个性化定制panel MRD检测结果的TNMB分期（左）
3. 非致病基因与致病基因在MRD预后价值、辅助临床诊断上均具有重要意义
研究发现，追踪致病/非致病突变对于MRD检测均具有重要意义：接近一半的MRD阳性仅依靠非致病突变基因识别，并与致病突变识别的MRD阳性具有相似的预后预测效能。研究中的MEDAL-010案例显示，当出现模棱两可的影像学诊断时，患者在253天基于个性化定制MRD panel通过非致病基因判定的MRD阳性可以辅助临床判断疾病复发。4. 首次提出ctDNA定量变化率结合影像学，可更好的指导临床治疗决策
为了探索ctDNA定量能力的临床效用，研究在longitudinal分析中定义了相邻测试之间ctDNA定量变化率（dynamic changing rate，DCR），根据个性化定制MRD panel的检测结果，在MRD阳性受试者中，复发受试者的ctDNA DCR显著高于未复发受试者。这一现象并未在MRD阴性受试者中观察到。这提示我们，基于个体化定制MRD检测，当传统影像学无法判断时，ctDNA定量变化率或为预测患者预后带来新的参考维度。5. 个性化定制MRD panel2年动态监控的NPV高达95.5%，较影像学中位预警复发时间提前299天
在longitudinal监测策略分析时，如果在任何时间点上MRD呈阳性，研究定义患者为longitudinal MRD阳性。longitudinal监测结果发现：
个性化定制MRD panel监测MRD阳性与DFS显著相关，风险比为37.42（p < 0.001），敏感性为84.2%（16/19），阴性预测值为96.6%（84/87），均优于landmark MRD；
longitudinal监测中，个性化定制MRD panel再次显示出比两种固定panel更好的预测性能（HR：37.42 vs. 7.1 vs. 5.12）；
个性化定制MRD panel监测到的MRD阳性中位超前时间较影像学中位预警复发时间提前299天，而tumor-informed固定化 panel监测复发患者的超前时间为95天，tumor-agnostic固定化 panel复发患者的超前时间为129天。这意味着，对比影像学，个体化定制MRD的PROPHETTM panel可带来中位近10个月的lead time；
个性化定制MRD panel在第180天、360天和720天，动态MRD监测的NPV高达99.4%、98.4%和95.5%。
- 即使是ctDNA non-shedder人群，个性化定制MRD panel也可预测其复发风险。Non-shedder受试者中，对比MRD阴性患者，MRD阳性患者的预后较差。
MEDAL作为一项为期5年的系列性临床研究，继前期在技术维度进行了全球首个甲基化MRD的突破之后【3】，本次又为临床带来了基于液体活检技术MRD检测策略的临床解决方案。从技术到临床全方位的液体活检组合拳解决方案，将切实助力肿瘤的临床精准诊治。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.010制版人：十一
1. Chen et al., Individualized tumor-informed circulating tumor DNA analysis for postoperative monitoring of non-small cell lung cancer, Cancer Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.0102. Deveson, I.W., Gong, B., Lai, K. et al. Evaluating the analytical validity of circulating tumor DNA sequencing assays for precision oncology. Nat Biotechnol 39, 1115–1128 (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-00857-z3. Chen, K., Kang, G., Zhang, Z. et al. Individualized dynamic methylation-based analysis of cell-free DNA in postoperative monitoring of lung cancer. BMC Med 21, 255 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02954-z
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