精神分裂症常起病于成年早期，终生患病率约为 1%。国内大多数流行病学调查数据都显示女性患病率略高于男性。在药物治疗方面，男性和女性之间饮食、药物滥用、吸烟史等方面的差异可影响抗精神病药物的功效和耐受性。女性的药物吸收、分配、代谢和消除速度往往较慢，导致大多数抗精神病药物的血浆水平和生物利用度较高。由于雌激素在大脑中诱导多巴胺敏感性，使多巴胺受体占有率更高，因此绝经前妇女抗精神病药物的疗效增强，这也增加了副作用的风险。由于目前的治疗指南是基于对男性患者进行的研究，Brand 等人针对抗精神病药物在女性和男性精神分裂症患者中的作用进行了全面的综述并针对不同阶段（即初潮，妊娠，哺乳期和绝经期）的女性提出了药物治疗方案。
与男性相比，女性皮下脂肪更多，这减缓了抗精神病药的吸收和灌注。抗精神病药尤其亲脂类药物，在脂肪组织中的积累增加了它们的半衰期，延长药物向血液中的释放。女性胃酸水平低、性激素会减少胃排空和肠蠕动，都增强了药物吸收并增加了口服抗精神病药的生物利用度。另外、女性流向大脑的血流量增加了约 10-15%，这使得药物更容易到达其靶受体。女性的药物代谢通常较低，因为与男性相比，女性的肝脏较小，肝细胞色素 P450（CYP）系统存在功能差异。由于女性精神分裂症患者临床表现多样化，如情感症状、自伤自残行为等，女性经常接受多种药物治疗，大多数抗精神病药由 CYP1A2，CYP2C19，CYP2D6 或 CYP3A4 代谢。其中，氟伏沙明对所有 CYP 酶都有抑制作用，特别是 CYP1A2 和 CYP2C19，而帕罗西汀和氟西汀都是 CYP2D6 代谢的有效抑制剂。因此，与这些 SSRIs 联用时可能需要减少剂量。与男性相比，决定肾清除率的三个主要过程（即肾小球滤过率（GFR），肾小管吸收和肾小管排泄）在女性中都较低，因此服用阿米舒必利，舒必利和帕潘立酮等主要由肾脏清除的药物时，不同年龄段的女性患者药物的血浆水平较男性都要高得多。一些抗精神病药有导致 QTc 间期延长的副作用，可能导致危及生命的室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速。虽然大多数抗精神病药可导致 QTc 延长，Huhn 等人的研究结果显示氨磺必利，利培酮，奥氮平和喹硫平的风险最高。由于 QTc 延长，因为性激素水平下降或者心脏病和电解质变化等其他危险因素，老年妇女更容易出现尖端扭转型室速，因此，临床医生应警惕老年女性 QTc 延长的风险增加，特别是对于有心脏病家族史的女性。阿米舒必利，利培酮，帕潘立酮和阿立哌唑等抗精神病药具有导致锥体外系副作用的风险更高。多篇综述表明，女性锥体外系反应发生率的增加与绝经后雌激素下降有关。长期暴露于多巴胺受体阻滞剂可引起迟发性运动障碍（TD），与所有年龄段的男性相比，女性也更常见。绝经前妇女中抗精神病药物诱导的 TD 的发病率相对较低（3-5%），可能是由于雌激素的保护性抗氧化作用，但在连续服用抗精神病药物 1 年后，绝经后妇女 EPS 的发生率可以达到 30%。通过减少多巴胺对垂体中催乳素分泌的抑制作用，抗精神病药经常引起高催乳素血症，这可能导致溢乳，卵巢功能障碍和多毛症，与男性相比，绝经前女性的催乳素生理水平更高，更接近高催乳素血症的阈值。因此，与绝经后女性和男性相比，绝经前女性患抗精神病药诱导的高催乳素血症的可能性是绝经后女性和男性的两倍以上。此外，催乳素分泌抑制性激素的分泌并诱导雌激素缺乏症，可导致多囊卵巢综合征，不孕症，骨质疏松症，性功能障碍和乳腺癌风险增加，还可能诱发多种代谢症状，包括胰岛素抵抗和高甘油三酯血症因此，对于所有年龄段的女性患者，应首选对血清催乳素影响小的抗精神病药（例如阿立哌唑）而具有升催乳素作用的抗精神病药例如利培酮选择性使用。与男性相比，接受抗精神病药物治疗的女性患代谢综合征的可能性高出 1.7 倍，因此患心血管疾病（CVD）的风险更高。服用抗精神病药时，女性特别更容易受到体重增加和腹型肥胖的影响，而腹型肥胖是糖尿病的强预测因子。这种作用可能被雌激素增强，这就是为什么抗精神病药物对绝经前妇女食欲和食物摄入的影响比绝经后妇女和男子更强。尤其注意氯氮平和奥氮平对代谢的影响，可以首选阿立哌唑。由于女性药物吸收，代谢和排泄较慢、雌激素导致多巴胺敏感性增加都会使血浆药物水平升高。女性发生药物不良反应的风险更高，例如体重增加，锥体外系反应和高催乳素血症，与剂量无关，因此确定女性的最低有效剂量至关重要，尤其在排卵期间和怀孕后期性激素水平升高时期，过度使用的风险会增加，而在低激素阶段（例如在月经和绝经期间）可能需要更高的剂量。对于绝经前妇女，除喹硫平和鲁拉西酮外，抗精神病药物的剂量应较低，奥氮平所需的调整幅度最大。在怀孕期间，经过风险-效益评估和沟通后，最合理和危害较小的方案维持在怀孕前已经使用药物的最低有效剂量。如果无药物妊娠可行当然是最好的。目前的研究结果锂被认为是相对安全的，但丙戊酸盐和卡马西平都有显著的致畸风险。对于哺乳期妇女，由于婴儿暴露，氯氮平在母乳喂养期间应避免使用，虽然其他抗精神病药物的进一步安全性数据有限，但母乳喂养对母亲和婴儿的固有益处应与婴儿的潜在风险仔细权衡。绝经后妇女由于激素水平下降，易出现如骨质疏松症和心血管不良事件，同时，对于这些女性来说，由于雌激素水平下降对多巴胺的敏感性降低，需要抗精神病药物更高剂量的治疗，不良反应的发生率也会增加。这一时期不推荐使用阿米舒必利和舍吲哚，因为它们会诱导 QTc 延长，典型的抗精神病药或利培酮也不作为首选。为避免诱发代谢功能障碍和高催乳素血症，阿立哌唑和鲁拉西酮可作为绝经后妇女的首选药物。喹硫平可作为第二选择的药物。奥氮平或氯氮平由于不良反应的风险不作为首选。此外绝经后妇女还可以考虑雌激素替代疗法以改善躯体和心理健康问题，雌激素治疗可能导致血栓形成的风险增加。Brand BA, Haveman YRA, de Beer F, de Boer JN, Dazzan P, Sommer IEC. Antipsychotic medication for women with schizophrenia spectrum disorders. Psychol Med. 2021 Nov 12;52(4):1-15. doi:10.1017/S0033291721004591. Epub ahead of print. PMID: 34763737; PMCID: PMC8961338.题图 | 站酷海洛策划 | 江十一欢迎投稿 | einsmeer@foxmail.com