精神分裂症为一种异质性精神障碍，不同性别间临床表现差异较大，男性阴性、认知症状较重，社会功能表现更差，而女性情感症状、自残及自杀企图则更为常见。近年来越来越多证据表明，精神分裂症男女间差异可能由雌激素水平差异导致。支持 「 雌激素假说 」 现有的证据包括： 1. 女性在雌激素较低阶段（绝经后）更容易出现精神病发作并合并更严重症状。 2. 雌激素具有直接神经保护作用，如通过减少神经炎症，促进突触可塑性，影响与精神分裂症相关的主要神经递质系统，雌激素通过影响多巴胺能信号，进而降低女性冲动和药物滥用风险。 雌激素在精神分裂症中的神经生物学作用 雌激素基因组和非基因组作用简化机制图源 文献 1 三种雌激素类型中，雌二醇在大脑中浓度最高。雌激素可通过基因组和非基因组机制发挥直接的神经保护作用。基因组活动涉及雌激素受体 α(ERa) 或 β(ERb) 的激活。这些受体与雌激素结合后，可以促进抗凋亡基因既神经保护生长因子的表达，进而抑制促炎分子的表达。既往研究表明 ERa 编码基因 (ESR1) 的遗传变异与精神分裂症的发展和症状相关。如，单核苷酸多态性 (SNP)rs2234693 的 cc 纯合子在精神分裂症中更常见，并与更严重的一般症状相关，而 t 等位基因携带者的发病年龄更早。同一基因的一个基因变体 SNP rs2144025，与一些特定的症状相关，如妄想和痛觉。 雌激素通过激活雌激素受体结合抑制 COMT 基因转录图源 文献 1 尽管过度活跃的多巴胺信号传导被认为是影响精神分裂症的中枢机制，但其与雌激素的关系目前仍尚不清楚。雌激素可以通过多种方式调节多巴胺功能： 雌激素会增加腹侧被盖区中多巴胺 D2/D3 受体敏感性，该区域是中边缘 (与阳性症状相关) 和中皮层通路 (与阴性和认知症状相关) 的一部分。通过增加腹侧盖区多巴胺的敏感性，雌激素可以减轻精神病症状。 雌激素还可以通过儿茶酚甲基转移酶 (COMT) 调节多巴胺的活性，COMT 是一种降解多巴胺的酶，雌激素可以抑制 COMT 基因转录，缺乏后可导致 COMT 活性增加和多巴胺能功能下降。此外，雌激素受体结合蛋白还可以脑源性神经营养因子（BNDF）及多种物质表达，而 BNDF 能够增加并维持多巴胺 D3 受体的表达。D3 受体主要分布在中脑边缘区，与情绪、认知、精神等关系密切。精神分裂症患者尸检结果发现，中脑边缘区和纹状体有 D3 受体密度显著升高，给予抗精神病药物治疗的患者，其 D3 受体表达相对正常。因此雌激素通过 BDNF 间接对 D3 受体产生影响。 雌激素与抗精神病药物 雌激素可以通过调节抗精神病药物代谢酶，直接提高抗精神病药物的血浆浓度，这在氯氮平和奥氮平中表现得最明显，这两种抗精神病药物在肝脏中由相同的同工酶代谢，其活性可被雌激素抑制。 在中枢神经系统中，雌激素增加多巴胺 D2 受体的敏感性，从而增加 (D2 受体结合) 抗精神病药物的疗效。以往试验研究表明，与男性相比，女性只需要一半奥氮平剂量就可以达到相同疗效。此外，最近的一篇综述甚至认为雌激素自身有可能作为一种抗精神病药物，由于雌激素增加了抗精神病药物的可用性，绝经前妇女需要较低的抗精神病药物剂量。然而，考虑到精神病症状在月经周期的低雌激素期增加，年轻女性可以从这些阶段轻微增加抗精神病药剂量中获益，以防症状进一步恶化，对于那些对这些每月症状加重的女性，口服雌激素避孕药可能是有益的。同样，绝经后症状加重、雌激素水平下降时，需要服用更高剂量的抗精神病药物。最近的一项荟萃分析显示，在怀孕期间，当雌激素水平升高时，奎硫平和阿立哌唑的血浆水平会下降，而奥氮平则不会。因此，孕妇和他们未出生的孩子可能受益于某些抗精神病药物的剂量调整，以最大限度地减少 (过量) 抗精神病药物的副作用。 治疗应用 设计雌激素治疗精神分裂症研究时，应考虑使用种类及剂量保持恒定，以保证结果可比性。当比较抗精神病药疗效时，需考虑特定神经抑制剂代谢途径及对肝酶影响。雌激素治疗一直受到与其潜在副作用风险限制，如乳腺癌和子宫癌发病风险增高。选择性雌激素受体调节剂 (SERMS) 的出现，使得未来对雌激素在精神分裂症治疗及干预作用进行更广泛研究探索成为可能。 参考文献1. Grigoriadis S , Seeman M V . The role of estrogen in schizophrenia: implications for schizophrenia practice guidelines for women.[J]. Canadian Journal of Psychiatry Revue Canadienne De Psychiatrie, 2002, 47(5):437.2. Seeman M V . The role of estrogen in schizophrenia.[J]. J Psychiatry Neurosci, 1996, 21(2):123-127.3. Brand B A , Boer J , Sommer I . Estrogens in schizophrenia: progress, current challenges and opportunities[J]. Current opinion in psychiatry.4. 韩重阳, 孙静. 性激素与精神分裂症 [J]. 临床精神医学杂志, 2015, 25(4):3. 题图 | 站酷海洛策划 | 江十一欢迎投稿 | einsmeer@foxmail.com