颠覆性生物技术——生命铸造厂计划实施情况及进展(二)
颠覆性生物技术——
生命铸造厂计划实施情况及进展(二)
军事医学科学院卫生勤务与医学情报研究所 李鹏 楼铁柱
生命铸造厂（Living Foundries）是利用合成生物学技术，实现基于生物系统的新型材料设计与制造技术，打造按需设计、按需制造、快速生产超常材料的能力。美军期望生命铸造厂计划将为其获得超常材料制造能力提供技术支持与储备。
一、历年研究成果
生命铸造厂计划主要分为基础研究领域和应该研究领域两个方面，计划自2011年启动以来，在两个领域取得了一系列研究成果。
（一）基础研究领域
2012年研究成果。2012年的基础研究成果主要集中在启动一系列设计工具。一是启动开发高水平、自动化的生物设计和构建工具，用以提高工程设计的效率、规模和复杂性；二是启动开发模块化的调控元部件，用以构建分层的、复杂的遗传网络，实现材料的快速生产；三是启动正交部件、设备电路与系统（包括成功验证了可记录的正交系统）的开发；四是启动开发标准化测试平台，测试了生物制造的可能路径；五是启动并成功验证了设计和开发新的定量、高通量测量和调试工具，用以测试和验证合成调控网络。
2013研究成果。2013年基础领域的研究成果主要是开展生物合成新路径，开发新的DNA设计方法。一是研发标准化的测试平台和底盘，进行定量建模研究；二是开发用于简便注释和生物合成新路径和底盘设计的软件工具，将设计时间压缩到了之前的1/30；三是开发将DNA设计的质量控制成本降低到之前1/23的新方法；四是开发大规模DNA组装新方法，可以体外精确组装多达20个DNA片段（目前最先进水平为10个），并将错误率降低至之前的1/4；五是设计和测试新型材料的生产新途径的初步实验；六是开发生物合成路径的软件工具；七是继续开展器件和电路的设计和布局，能够跨多个宿主底盘实现正交和便携，该方法具备预测设计行为的先验能力；八是开始设计、制造、建模和评估大规模分层遗传网络，验证其对生物制造路径和功能实现正向工程的能力；九是启动研发更加复杂与鲁棒实验设计的实时反馈和控制机制与工具，能推进对回路设计和网络的强化控制，并继续研发、测试合成调控网络的新特性和调试工具。
2014研究成果。2014年基础领域的研究成果主要包括，验证相关生物工程设计的方法在实现新材料过程中的成本效率，将系统设计与其结构和最终测试、调试相结合。一是试验在生物制造材料中整合新型、非天然成分（包括非天然氨基酸和一系列元素原子）的方法，以构建新材料并实现新功能；二是初步验证基因组规模的自动化细胞工程工艺平台，在增加实验规模和复杂性的同时降低实验成本和时间，实现新的工程化生物生产系统；三是研发可实现工程系统时间-空间控制与反馈的编程、重编程工具和方法；四是继续设计和评估新材料的生产途径；五是开发新的算法和软件，可以将遗传系统设计与其组装和特性数据相联系，将系统设计与其结构和最终测试、调试相结合；六是开始开发和验证复杂底盘可工程化的工具，生产功能性增强新材料。
2015研究成果。2015年基础领域的研究成果主要包括，推进新遗传系统的正向工程设计，开发可对并行测试和验证进行评估的系统工具，开发工程化的DNA组装新工具，推动创新设计工艺。一是对创新设计工具进行检验，继续推进新遗传系统的正向工程设计；二是研究可对生物系统工程进行大规模并行测试、检验和验证的评估工具；三是继续开发自动化、可扩展、大规模的DNA组装与编辑工具及相应流程。四是研究可探索利用研究产生的海量数据，推动未来创新设计和工艺的集成反馈新方法。
2016研究成果。2016年基础领域的研究成果主要包括，验证新遗传系统的正向工程、构建新的生物工程系统、开发工程生物学的新底盘等。一是采用创新的计算设计工具，对新遗传系统的正向工程开始进行验证；二是将评估工具应用于生物系统工程的高通量测试、检验和验证；三是研究新的学习系统，可采用综合反馈结果实现生物系统工程的迭代设计，并推动后续设计；四是将自动化、可扩展、大规模的DNA组装与编辑工具及流程与自动化、集成化设计-建造-测试-学习技术相结合，构建新的生物工程系统；五是开发工程生物学的新底盘，提高生物制造的代谢通量。
（二）应用研究领域
由于应用领域的支持研究开始于2013年，因此相关应用研究成果从2013财年才出现。应用领域研究成果与基础领域研究成果最大的区别是大多数研究成果能看得到，并在设计实践中对工艺得以改进。
2013研究成果。2013年应用领域研究成果主要包括加速生物设计过程的研究，验证跨有机体端口的基因簇的能力，研究生物设计最优化的计算机算法，并合成对乙酰氨基酚。一是集成其他项目研制基础，加速生物制造的设计、创建与试验；二是进行多种新生物产品的设计、加工和生产加速方法验证，速度提高7.5倍以上，将生物设计过程从几年加快到几个月；三是把设计转化到多种平台与生物系统，验证跨多个有机体端口重构的基因簇的能力；四是在共同结构上将组装、鉴定和测试程序标准化，使新系统设计与构建具有模块性和灵活性；五是开始研制实施质量控制的新计算机算法，基于筛选数据评价，形成新的生物生产系统的优化设计与最佳化设计；六是开始验证设计、建造和测试材料的生产途径，这些材料用已知机制是很难或不可能合成的；七是进行对乙酰氨基酚（通过生物合成是不能实现）的生物合成新途径的计算机设计和构建的概念验证。
2014研究成果。2014年应用领域研究成果主要包括构建高适应性的生物制造平台，进行加速生物新型生物制造系统的工程化研究，全面调试系统并推动正向设计，验证DoD关注分子的快速改进。一是继续将基础研究中研发的重要工具和能力加以规范化、一体化、自动化，构建易使用、高适应性的生物制造平台；二是开始集成来自制造、质量控制、表征工具的数据流（使用以前开发的算法和软件），提供全面的调试能力，并推动正向设计；三是开始采用集成平台对设计-建造-测试周期的压缩程度加以验证、测试和评估，加速新型生物制造系统的工程化；四是启动快速设计和原型基础设施管线的开发，包括系统初步集成和流程优化；五是开始测试一体化基础设施管线的能力，验证美国国防部关注分子的快速、改进的原型制造。
2015研究成果。2015年应用领域研究成果主要包括扩大试验规模并提高了原型基础设施的生产能力，建立一套反馈周期。一是扩展了目标分子的快速设计和原型基础设施的能力；二是扩大了实验规模，提高了快速设计和原型基础设施的生产能力；三是开始建立集成化的设计-建造-测试-学习反馈周期，正向设计和快速优化目标分子合成。
2016研究成果。2016年应用领域研究成果主要包括验证快速生产目标分子的能力、开展压力测试等。一是验证快速生产目标分子的能力；二是对铸造厂的设计和原型管线开展压力测试，验证基础设施设计的速度、广度以及效率；三是基于原型测试结果，在设计算法中集成学习能力以改进生产流程；四是通过已经建立的原型基础设施，改进目标分子的正向设计和快速优化。五是启动建设计算基础设施，实现端到端的流程监控。
二、经费投入情况
（一）基本经费投入
DARPA在生命铸造厂计划中的经费按基础研究领域和应用研究领域两大部分。
基础研究领域方面，2011财年经费为250万美元，2012财年经费为1645.3万美元，2013财年经费为994.1万美元，2014财年经费为1097.3万美元，2015财年经费1025万美元，2016财年925万美元，2017财年718.5万美元。
应用研究领域方面，2013财年经费为1031万美元，2014财年经费为1815.5万美元，2015财年经费2483.8万美元，2016财年2890万美元，2017财年2770万美元，如表1所示。DARPA生命铸造厂计划每年度的经费预算逐年增长，而在应用研究领域的投入却远远大于基础研究领域的投入，可见DARPA确实追求的是计划能够带来的材料设计、加工、制造领域的实际应用。
表1 2011-2017年度基础研究领域与应用研究领域经费投入表
单位：万美元
基础研究领域 | 应用研究领域 | 总计 | |
2011 | 250 | 250 | |
2012 | 1645.3 | 1645.3 | |
2013 | 994.1 | 1031 | 2025.1 |
2014 | 1097.3 | 1815.5 | 2912.8 |
2015 | 1025 | 2483.8 | 3508.8 |
2016* | 925 | 2890 | 3815 |
2017* | 718.5 | 2770 | 3488.5 |
总计 | 6655.2 | 10990.3 | 17645.5 |
2016和2017年度的经费为预算经费，实际拨付经费会有偏差
（二）经费大致分配
生命铸造厂计划于2011年5月正式提出，2011年基础启动经费预算为250万美元，经费支持对象为Amyris公司。2012年，DARPA支持经费为1645.3万美元，资助对象为美国田纳西大学、美国加利福尼亚大学、Amyris公司以及文特尔研究所等不同机构，在7个方向开展研究，其中Amyris公司获得800万美元的经费支持。2013年，DARPA资助麻省理工学院-哈佛博德研究所700万美元的种子基金，其他经费支持单位包括麻省理工、约翰霍普金斯大学等。2014年经费预算为2912.8美元，资助对象尚未得知。2015年，DARPA与麻省理工学院-哈佛博德研究所（the Broad Institute of MITand Harvard）和麻省理工学院签订了5年3223万美元的合同，用于实现工程生物学的全部潜力的研究。2016年9月13日，DARPA在宣布再向麻省理工学院追加约818万美元的经费，将麻省理工学院的经费总额从约1108万美元增加到了1927万美元，资助其开展生命铸造厂2期千分子项目，该项目为期18个月，预计完成日期为2018年3月。
三、2017年研究计划
生命铸造厂2017年计划部署依然体现在基础研究和应用研究领域。
（一）基础研究领域
1、通过结合大规模流程和测试数据，改进新遗传系统正向工程的设计工具。
2、集成工程化生命系统高通量测试、检验和验证的评估工具。
3、集成新的学习系统，实现系统迭代设计。
4、优化集成设计-建造-测试-学习技术，实现高保真、高通量、低成本的生物系统工程。
5、研发新的生物工程设计工作部，提高生化产物的产量。
（二）应用研究领域
1、进一步提高基础设施管线快速原型和生产重要目标分子的能力，重点强调系统集成、通量和流程优化。
2、继续进行基础设施的压力测试。
3、测试生产10种DOD重要分子的能力。
4、继续提高将学习能力与设计算法相结合的能力。
5、开始建设基础设施管线，生产已知的但目前无法通过生物合成或者制造的相关分子。
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