科学家研发纳米酶筛选策略，将大数据成功用于药物材料筛选，已开始临床前测试

近日，青岛科技大学教授和团队提出一种纳米酶筛选策略。

这是一种通过九层高通量筛选的方法，来开发硫化镍纳米酶的新策略，它结合了疾病治疗的相关需求，在治疗炎症性肠病上取得了理想效果。目前，课题组正在进行更加详尽的临床前测试。

同时，他们也在积极探索将纳米酶用于其他领域的可能，比如用于农业生产和海洋防污等。

通过本次成果，他们还建立了一种纳米药物设计的新方法。表示：“我们期待在若干年内，能通过这种新技术开发更多的纳米药物，攻克更多疾病，造福人类健康。”

图 | 朱之灵（来源：）

多疾病特征的纳米酶筛选

纳米酶被用于疾病治疗的先例已有很多，但是纳米酶的设计一般出自于科研人员的“研究直觉”或多种材料的组合。而且，此前并没有课题组针对疾病特定的治疗需求进行专项设计。

以疾病特征鲜明、且危害较大的炎症性肠病为例，当使用纳米酶治疗这种疾病时，纳米酶必须具备低毒性、低成本、高抗炎活性、肠道菌群影响不会过强、负电荷炎症蛋白质靶向性等特性。

此外，既然纳米酶药物可以治疗炎症性肠病，那么只有采用口服的给药方式，才能带来最低的全身毒性、以及最少的材料损失。

一直以来，在治疗炎症疾病时，SOD（Superoxide Dismutase）-CAT（Catalase） 级联纳米酶能起到不错的作用，但其开发难度较大。基于此，团队产生了将数据库与描述符进行结合，借此完成多疾病特征的纳米酶筛选。

这一策略的主要思路在于：先将纳米酶疾病治疗的最优方案进行分析，包括分析材料粒径、疾病特征与给药方式等，再通过催化理论研究、以及深度计算模拟，将其转化为能够被数字化的材料特征。然后，根据这些材料特征，在材料数据库中进行筛选。

具体而言，课题组通过机理研究与模拟计算，将口服治疗炎症性肠病的治疗需求，转化为九个材料的特征区间。通过此，筛选出能满足全部九种需求的硫化镍材料。

实验结果证明，当患有炎症性肠病小鼠口服上述材料之后，疾病可以得到很大的缓解。

研究中，课题组依据先前提出的 SOD 能级判据、以及 SOD-CAT 的级联催化机理，提出了针对 SOD-CAT 的级联纳米酶能级判据理论。结果发现，当把上述理论与数据库结合之后，可以筛选出一系列 SOD-CAT 纳米酶。

同时，他们又使用第一性原理的密度泛函理论计算，对材料的 SOD-CAT 反应动力学进行研究，借此得到最符合要求的 SOD-CAT 候选纳米酶。

在厘清 SOD-CAT 能级判据的原理之后，他们将晶体双电子层电位模拟、以及晶体耐酸性模拟的定性/定量方法，根据炎症性肠病的所需特征，拓展到相应的材料描述符区间。在得到材料描述符区间之后，他们又开始寻找一款数据量充足、包含具体材料描述符的数据库。一番衡量利弊之后，他们选择使用 Material Project 来进行材料筛选。

经过筛选描述符和计算模拟之后，他们得到四种最优的候选材料。接着，又对筛选得到的四种材料进行合成，并开展与筛选相符的性能测试，结果发现本次方法不仅准确性比较高，而且硫化镍材料确实具备口服治疗炎症性肠病的能力。

（来源：Advanced Materials）

受 视频启发，告别繁琐手工操作

事实上，本次工作的灵感来源于 2022 年疫情封校期间。当时，和学生因为隔离原因无法到实验室做研究。于是，他们开始在线上讨论。

在一次讨论之中，和学生开始设想：能否在材料设计之中引入数据库筛选和计算机模拟，从而在材料源头上设计纳米药物？

有了这个想法之后，他们迅速行动起来：爬取材料数据库、搜索药物设计描述符、搭建理论计算模型。就这样借助“云科研”和“云计算”，长达半个月的空窗期里他们过得非常充实。

在使用数据库获取数据时，Material Project 的网络 API 经常发生更改，比如 Python 包的名称或地址总是发生变动。一开始，他们并不知道获取数据时的报错源自于网络 API 的更改，于是使用手动复制的方法逐个获取关于 100 多种材料的数据。

直到一个偶然的机会，他们从 视频上得知 Material Project 网络 API 的更改会导致无法引用数据。随后，他们及时修改作业手段，这才避免了更多的人工浪费。

另外，当他们使用材料进行 SOD 活性测试时，总会出现吸光度跳动、以及非线性趋势等问题。在这方面他们的经验相对较少，这让相关实验一度面临停滞，也让他们开始对所筛选的材料是否存在活性产生怀疑。

后来，他们发现问题根源在于原先使用的邻苯三酚原液遭到污染，而且在测试中没有添加乙二胺四乙酸，导致离子影响没有得到清除。解决上述问题之后，他们很快就完成了针对 SOD 活性检测的实验。

另外，尽管第一次的生物实验造模在大体上是成功的，但是在探索炎症性肠病的动物模型上，存在探索程度不够深刻的问题，这让小鼠体重数据采集出现了严重失误。

而且，当使用“苏木精—伊红染色法”时，小鼠结肠位置的数据取样存在较大问题。为了回答审稿人的问题，课题组需要对动物实验进行重复，以便复现葡聚糖硫酸钠实验组本应存在的体重下降趋势、以及肠道严重被炎症浸润的现象。但是，期刊编辑部只给三周的回稿时间。

一开始他们想尽量加快进度，争取在规定时间内获得有效的动物实验数据。可惜天不遂人意，当实验进行到第五天时，有两只小鼠意外死亡。这让他们感到非常痛苦，只能重新造模并向期刊编辑部申请延长回稿时间。

这一次, 他们十分害怕小鼠再次死亡，于是每隔几小时就要观察一下小鼠情况。好在这一次动物实验顺利完成，并获得了与预计趋势相同的实验结果。

最终，相关论文以《口服级联纳米酶治疗炎症性肠病的理性设计》（）为题发在 Advanced Materials[1]。

青岛科技大学硕士生于懿鑫、复旦大学华山医院博士生赵现光是共同一作，青岛科技大学副教授、复旦大学华山医院副教授担任共同通讯。

图 | 相关论文（来源：Advanced Materials）

对于以大数据为出发点的 SOD-CAT 材料筛选，该团队通过本次论文的发表也有了进一步的理解。此前，他们已经从催化机理入手，获取了 SOD-CAT 级联纳米酶的活性描述符。

进一步，他们希望能够获取纳米酶 SOD-CAT 纳米酶活性与材料特征关系之间的公式化构-效关系，这就需要将大数据和机器学习方法更紧密地结合，运用符号回归或其他机器学习算法。

基于此，他们打算选用材料特征较为明确、并且易于拆分的尖晶石作为材料体系，将 SOD-CAT 的反应决速步能量，作为材料的抗炎性能描述符。

另据悉，本科和硕士分别毕业于中南大学和中国科学院大连化学物理研究所，后在美国休斯顿大学获得博士学位并完成博士后研究。

2018 年 1 月，他正式加入青岛科技大学，目前主要研究纳米生物医学。他表示：“青岛市在生物医药领域具有巨大的发展优势，并已形成良好的产业生态系统。青岛科技大学则被誉为‘中国橡胶工业的黄埔’，在材料、化工等领域形成了优势特色学科群，这与我的研究方向非常匹配。”正是这些原因让他选择回国发展，并取得了包含本次论文在内的一系列成果。

参考资料：

1.Yu, Y., Zhao, X., Xu, X., Cai, C., Tang, X., Zhang, Q., ... & Zhu, Z. (2023). Rational Design of Orally Administered Cascade Nanozyme for Inflammatory Bowel Disease Therapy. Advanced Materials, 2304967.

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