科学家为10类肿瘤绘制多组学分子图谱，揭示癌症驱动因素的分子机制，掀开肿瘤研究的全新篇章

近日，一支科研团队处理和分析了大量的蛋白质基因组数据，涵盖 10 种癌症类型的累计 1064 个肿瘤样本，将基于质谱的蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据纳入研究之中。

借此鉴定 15699 个蛋白质和 110274 个磷酸位点，结合基因组和转录组数据，细致评估了 5443 个驱动因子突变的泛癌效应，从而发现 11 个泛癌和 15 个队列特异的显著事件，绘制出针对 10 类肿瘤的多组学分子图谱。

凭借这一成果他们揭示了跨 10 种癌症类型的共享致癌驱动途径、以及不同肿瘤类型之间的差异，打破了单个癌症类型研究的局限性。

这种针对促进肿瘤生长的蛋白质开展的新型分析，展示了对于癌症驱动因素影响的见解，以及跨癌种全面分析的重要性，掀开了癌症基因组测序之后的全新篇章。

日前，相关论文以《泛癌蛋白质基因组学将致癌驱动因素与功能状态联系起来》（）为题发在 Cell[1]。

图 | 相关论文（来源：Cell）

李易泽是第一作者。美国华盛顿大学教授、美国麻省理工学院博德研究所加德·盖茨（）教授、以及美国维尔康奈尔医学院路易斯·坎特利（）教授担任共同通讯作者。

图 | 李易泽（来源：李易泽）

据了解在癌症研究中，人们经常会提到癌症驱动事件，这通常是指驱动癌症发生的关键基因异常，因此深入全面地了解它们对于癌症研究至关重要。

然而，癌症驱动事件的确切分子机制仍然没有得到充分了解。一定程度上是由于此前研究大多是基于基因组学，缺少蛋白质组学数据和相关分析的支持。

而通过分析大数据量的多组学数据，李易泽和所在团队开展了这种泛癌研究的课题，

研究中，他们阐述了泛癌蛋白质组学是如何将致癌驱动因素，与蛋白质模式和功能状态联系起来的，借此揭示了驱动多种癌症生长的关键蛋白及其调控方式。

助力揭示新的分子见解

据介绍，本次成果建立在蛋白质组科学数十年的技术进步基础上。

此前十余年间，美国国家癌症研究所的临床蛋白质组学肿瘤分析联盟的研究人员，收集样本并生成了蛋白质基因组学数据（主要包括基因组、转录组、蛋白质组），随后他们逐个分析了特定的癌症类型。

迄今为止，上述研究人员已经生成 1000 多例病例的广泛数据，涵盖 10 种癌症类型：乳腺癌、透明细胞肾细胞癌、结直肠腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢高级别浆液性癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、胰腺导管腺癌、和子宫内膜癌。

这让学界对于特定癌症类型有着更全面的了解，同时也得到了相应的特异性潜在治疗方案。

以研究透明细胞肾细胞癌的研究项目为例 [2]，在这种特定的癌症类型中，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟的研究人员描述了透明细胞肾细胞癌在表型和基因型上的肿瘤间异质性和肿瘤内异质性。

借此得以识别具有侵袭性组织学特征的疾病标志物和靶标，促进了透明细胞肾细胞癌患者个性化治疗的临床转化。

对于癌症驱动事件来说，泛癌研究则体现出不可忽略的优势。原因在于：一些癌症驱动事件并不是特定地发生在单个癌症类型，而是广泛存在于不同癌症类型之中比如 TP53、KRAS、PIK3CA。

那么，针对它们开展更全面的泛癌研究，就有可能找到潜在共性。此外，很多引发癌症的蛋白质虽然存在于多种肿瘤类型之中，但它们的出现频率却很低。

而通过对多种癌症类型进行综合分析，则有助于发现不同类型癌症中共同的主要驱动机制。换句话说，大样本量能够提供更好的统计功效，有助于找到更加准确、更加可靠的分析结果。

因此，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟的研究人员，全面整合了 10 种癌症类型的蛋白质基因组学数据，对基因组、蛋白质组、成像和临床数据进行了标准化，并于近期将标准化数据集以论文形式发表于 Cancer Cell[3]。

这意味着来自世界各地的研究人员，都能利用这一公开资源来开展癌症相关研究，从而揭示新的分子见解。

基于上述数据集的“接力式”研究

在此基础之上，李易泽等人在本次发表于 Cell 的泛癌研究论文之中，诠释了上述数据集作为癌症研究资源的潜力。

（来源：Cell）

需要说明的是，上述数据集的一个显著进展在于：将基于质谱的蛋白质组和磷蛋白质组数据纳入研究，显著扩大了可被量化的特征数量（其中包括 15699 个蛋白质和 110274 个磷酸位点）。

通过深入了解蛋白质在癌细胞内的运作机制，人们有望开发新的治疗方法，阻止促使癌症生长的关键蛋白质，以及激发免疫反应以便对抗癌细胞产生的异常蛋白质。

为了揭示肿瘤在转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组中的异质性，李易泽和所在团队对肿瘤样本进行聚类，一共得到 4 个主要的多组学亚群，并鉴定了差异表达蛋白和差异磷酸位点，以及亚群之间驱动因子突变的差异。

对多组学泛癌进行分析之后，他们细致评估了临床蛋白质组学肿瘤分析联盟队列中 5443 个驱动因子突变的泛癌效应。

通过识别在 RNA、蛋白质和磷蛋白水平上癌症驱动因素的显著顺式效应和末端转运效应，他们在 59 个癌症基因的泛癌水平上，发现了 265 个显著的顺式事件。

并通过回归 RNA 表达的贡献，将蛋白质丰度加以归一，借此发现 11 例泛癌和 15 例队列特异性显著事件。

这些结果突出了“致癌错义突变”在降低某些肿瘤抑制因子蛋白丰度上的显著作用。很显然，这也是在缺少蛋白组数据和蛋白质结构联系的情况下所无法得到的信息。

此外，体细胞突变所带来的影响，可能超越其自身蛋白质产物的顺式效应，也就是说它还有一些更远程的反式效应。

研究中，李易泽等人将特定癌症基因的所有反式效应，集合定义为“分子指纹”，以用于评估不同突变的癌症基因之间的相似性，并推断它们之间的功能关系。

通过此他们发现：突变反式效应最为相似的两个癌症基因是 KEAP1 和 NFE2L2，这说明这些基因突变的整体细胞效应非常类似。

值得注意的是，对于大多数癌症基因来说，它们会汇聚到相似的分子状态。

研究中，他们还观察到了总体反式效应的负相关。与此保持一致的是，在 STK11 突变和 KRAS 突变的样本中都观察到了相反的模式。

这些数据表明，EGFR 突变和 STK11/KRAS 突变导致了癌细胞中不同的磷酸化读数。另外，ACVR2A 和 TP53 的突变都表现出相似的细胞周期、以及剪接激酶的激活。

基于此，他们揭示了全面蛋白质基因组分析在揭示致癌驱动因素及其临床应用的潜力，尤其是在没有明确定义的基因组靶标的情况下。

同时，他们并没有局限于单个蛋白质，而是深入了解蛋白质如何进行相互作用，从而促进癌症的生长。

如果两种蛋白质的水平是相互关联的，例如当一个蛋白质处于高水平时，另一个蛋白质总是处于高水平，这可能表明两个蛋白质存在紧密的关系。而对这种相互作用加以破坏，则有可能在阻断肿瘤生长上，实现不错的效果。

与其他大规模的肿瘤研究相比，本次研究所使用的数据集的另一个优势在于：在 10 个癌症类型中，有 8 个包含同源或不同源的邻近正常组织。

研究中，李易泽等人通过癌症组织、和对应邻近正常组织的直接比较，揭露了肿瘤在特定癌症和泛癌层面，具有不同于邻近正常组织的蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征。

例如，高 PLOD2 蛋白丰度在多个癌症类型中，与相应的较差总生存期显著相关，这表明 PLOD2 具备作为泛癌预后生物标志物的潜在价值。

另外，为了进一步注释在肿瘤微环境中，到底哪些细胞类型可能会表达相应差异表达的蛋白，课题组使用了单核 RNA-seq 数据。

并根据不同的的表达情况将蛋白质分为四类：肿瘤（T）、免疫（I）、基质（S）和混合（M）。借此预测新抗原负荷和 T 细胞浸润之间的相关性，并表明免疫治疗存在一定的潜在脆弱性。

同时，他们发现当出现大量的突变，并不意味着一定会导致大量的异常蛋白质。而异常蛋白质，则是免疫系统攻击肿瘤时的目标。

对于某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原。但是，如果没有异常蛋白表达、或者表达非常少，便意味着这种突变可能并不是理想的治疗目标，也就可以解释为何有些患者对于免疫治疗没有产生理想的反应。

此外，通过探索所有体细胞突变对于癌症类型的总体蛋白变异性的全局影响，他们还构建了一种肿瘤多基因蛋白丰度预测算法 C3PO，这款算法使用多基因组学来描述蛋白质的可变性。

通过这款算法能够发现不同癌症之间的共性和差异性。由于同一类型的癌症存在潜在的不同亚型，故能为患者的分层治疗以及精准治疗提供参考。

另外，该研究还展示了蛋白质基因组学在理解致癌驱动因素的功能状态、以及它们与癌症发展之间的重要性，也跨越了仅限于研究单一癌症类型的限制。

尤其是研究中基于大型数据量的蛋白质基因组分析，为致癌突变的分子机制提供了新见解，也揭示了潜在的治疗新途径。

研究人员最后表示：“希望这款多组学数据集能够帮到其他癌症研究者，助力揭开复杂的分子之谜，找到更加精准有效的治疗方案，从而更好地帮助癌症患者。”

参考资料：

1.Li et al. Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.014

2.Li et al. Histopathologic and proteogenomic heterogeneity reveals features of clear cell renal cell carcinoma aggressiveness. Cancer Cell，2023，doi:10.1016/j.ccell.2022.12.001

3.Li et al. Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis. Cancer Cell，2023，doi:10.1016/j.ccell.2023.06.009

排版：罗以