许昌，是河南的一个地级市。胖东来的总部就位于该市，最近两年不少网友慕名前来打卡。事实上，许昌并非只有这一个标签。作为一所省属本科院校，许昌学院尽管在基础研究和科技创新等方面，暂时无法和国内一流大学比肩。但是，在纳米材料研究领域，许昌学院却走在河南省科研机构的前列。该校于 2005 年成立的表面微纳米材料研究所，是国内成立最早的一批纳米材料研究机构。教授，便是该研究所的一名成员。他表示：“研究所刚成立的时候还比较弱，但是在时任所长教授的带领下，大家‘穷且意坚青云志’，相信一定能做出一些成绩。”就在前不久，由担任共同通讯作者的论文发在 ACS Nano（IF 17.1）。研究中，他和合作者成功制备一款碳化钒纳米片，其具有良好的生物相容性、抗氧化活性和肾脏排泄能力。通过建立相关的动物模型，课题组证明对于治疗肺部纤维化，碳化钒纳米片具有出色的治疗效果，故能用于预防特发性肺纤维化的发生，也能为研发针对活性氧介导疾病的药物提供新策略。此外，碳化钒纳米片的抗氧化能力，也有望用于其他氧化应激类疾病和炎症的治疗，比如老年神经退行性疾病、心血管疾病、关节炎等。甚至还具备用于制造化妆品的潜力。事实上，受三年新冠疫情的困扰，很多新冠患者都留下了严重的后遗症尤其是肺部疾病。在疫情期间，作为科研工作者也一直想为抗疫做点贡献，但受限于实验条件，让他感到有些无能为力。其表示：“后来我和河南大学教授讨论的时候，谈到了新冠病毒导致炎症风暴所引起的肺纤维化，当时我们认为可以利用纳米材料抗氧化/抗炎效应来缓解肺纤维疾病，于是就开始了本次研究。”那么，什么是特发性肺纤维化？这是一种致死率较高的慢性肺间质性疾病，目前尚无治愈方法。研究表明，氧化应激与肺纤维化的发生发展，有着密切相联的关系。从氧化应激诱导的发病机制来看，在预防和减轻肺纤维化疾病上，抗氧化治疗是一种有效的策略。但是临床研究表明，天然抗氧化酶和有机小分子抗氧化的治疗效果并不理想，这可能是因为它们在病理条件下的抗氧化效率、以及持久性都比较低。同时，课题组了解到肺纤维化的发病几率非常高，患者确诊后的平均存活时间仅为 3-5 年，并且发病机制尚不明确。此外，活性氧与肺纤维化的发生密切相关，活性氧的过度产生会对肺泡上皮细胞造成氧化损伤，从而刺激纤维介质的释放，导致成纤维细胞增殖和细胞外基质的异常沉积，进而引发肺组织纤维化。因此，抗氧化疗法——便成为预防和缓解肺纤维化的有效策略。纳米酶，是一类具有酶样催化特性的纳米材料。近年来，人们发现纳米酶在特定条件下，能够产生或清除生物活性物种，从而起到调节生物机体内氧化还原水平的作用。而为了治疗癌症和氧化应激类疾病，学界已经研发了一些“纳米方案”。那么，能否利用纳米酶的抗氧化活性，来治疗特发性肺纤维化？尽管不少纳米酶兼具促氧化和抗氧化的功能，但这会在复杂的病理微环境中造成不利结果。而天然酶在恶劣环境下不仅性质不稳定，而且价格昂贵。近年来，随着纳米材料的发现，人们发现具有类酶活性的纳米材料或许具备一定的可行性。因此，本次研究的关键和难点在于：如何合成一种纳米酶材料，并让其具备抗氧化活性和生物相容性？为了寻找合适的纳米材料，该团队花费了不少周折。之前，等人的研究重点主要集中在贵金属纳米酶及其多酶催化活性。这些材料虽然也具有清除活性氧的能力，但是综合考虑生物安全性等问题之后，课题组提出了这样一个问题：能否开发一类新的抗氧化纳米材料？后来，的学生在调研文献时，二维单层金属碳化物引起了这名学生的关注。通过分析这种材料的结构，他们了解到二维单层金属碳化物是一类具有表面亲水、富含大量的低价过渡金属、自身很容易被氧化的碳化物。于是，他们猜想这应该是一类兼具良好抗氧化活性和生物安全性的纳米材料。随后，他们使用二维单层金属碳化物制备了碳化钒纳米片，结果发现存放一段时间后，碳化钒溶液颜色很容易发生变化。为此，的学生探索了很久，并认为不稳定性是这类材料的一大弊端。说：“之后我们想了各种方法，希望能让材料性质更加稳定，但无论如何都不起作用。后来我们心想索性不如顺应材料的这种特点，没想到却发现了类酶活性增强的现象。”与此同时，他们发现二维单层金属碳化物具备富电子特性和催化特性。以此为启发，他们通过采用插层剥离的方法，合成了最终版本的碳化钒纳米片，并发现其具备高度分散性、超薄单/少层结构的特点。得益于碳化钒独特的结构，他们通过控制碳化钒的自氧化水平，来平衡 V 价态组成和表面状态，借此获得广谱、高效、能够持久增强的抗氧化能力，这种抗氧化能力是天然抗氧化剂 AA 和 TA 的几到几十倍。基于此，他们先是在细胞层面做了测试，发现碳化钒纳米片能在细胞层面清除活性氧、以及降低相关蛋白的表达。之后，课题组进一步建立了动物实验，证明碳化钒纳米片的确具有抗炎、抗纤维化和重塑氧化应激水平的三重效应，并能显著抑制肺部肌成纤维细胞的增殖、以及抑制细胞外基质的异常情况。也就是说，碳化钒纳米片不仅在治疗肺部纤维化上展示出不错的治疗效果，也为治疗其他氧化应激类疾病治疗提供了新材料。这既为设计高效抗氧化纳米材料提供了新思路，也揭示了价态和表面工程策略对于二维碳化钒纳米片化学结构和生物物理活性的潜在调控机制，更阐明了碳化钒纳米片基于电子转移、H 原子转移和类酶催化在内的多种抗氧化机制的协同作用。最终，相关论文以《具有广谱抗氧化活性的碳化钒纳米片用于肺纤维化治疗》（）为题发在 ACS Nano[1]。许昌学院硕士生刘佺和任亚平是共同一作，教授、河南大学教授、中国科学院高能物理研究所研究员担任共同通讯作者。总的来说，本次等人研发了一类具有优异抗氧化活性的纳米酶材料，并初步证实了它在治疗肺纤维化中的潜在应用。期间他们获取了大量实验数据，但还存在很多问题值得进一步研究。其一，从材料方面来讲，二维单层金属碳化物纳米材料虽然表现出优异的抗氧化活性，但是其结构稳定性比较差，在体内用药过程中存在很多不确定因素。因此，如何通过表面改性、组成调节等方法，提高材料稳定性和催化活性，是他们的后续计划之一。其二，目前他们对于纳米酶抗氧化治疗肺纤维化的作用机制理解得还不够深入，尽管已经获悉纳米酶在抗氧化、抗纤维化以及重塑体内氧化还原水平的重要作用，但是具体的分子机制是什么？有没有作用靶点？如何让纳米材料更好地靶向肺组织？这些都是他们下一步的研究重点。其三，最近和合作者发现碳化钒纳米酶具有抑制病毒复制传播，并能显示出很好的抗病毒活性。所以，他们打算构建动物模型，验证能否实现针对病毒性肺纤维化疾病的全周期治疗。其四，对于具备良好疗效和良好安全性的纳米材料，课题组也希望能够实现临床转化，力争研发能被真正用于临床的纳米药物。
参考资料：
1.Liu, Q., Ren, Y., Jia, H., Yuan, H., Tong, Y., Kotha, S., ... & He, W. (2023). Vanadium Carbide Nanosheets with Broad-Spectrum Antioxidant Activity for Pulmonary Fibrosis Therapy.ACS nano, 17(22), 22527-22538.
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