造成过敏的是过敏原本身吗？

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一旦说到过敏，方方面面的证据（基因的、环境的、实验的）都指向了皮肤。经过对“过敏进行曲”的多米诺骨牌效应——由湿疹进而发生花粉过敏、哮喘、食物过敏甚至更糟——进行长期的观察发现，这样的结果并非巧合。通过表皮实现敏化是这其中非常关键的触发步骤。裹覆着我们全身的人体最大器官，给我们出了个难题。

*文章节选自《过敏大流行：微生物的消失与免疫系统的永恒之战》（[美]莫伊塞斯·贝拉斯克斯-曼诺夫 著 三联书店2019-10）“第十四章 与人类杀手共生”。文章版权所有，转载请在文末留言

《卡特兰与三只巴西蜂鸟》（1871），马丁·约翰逊·赫德

文 |  [美]莫伊塞斯·贝拉斯克斯-曼诺夫 

食物过敏是怎么发生的

如果有人想要给近几十年中越来越多的食物过敏一个官方的解释，那么他必定会提出如下问题：造成过敏的是过敏原本身吗？过敏性疾病的出现是否还存在更深层的原因？

1998年，英国卫生部给出的结论是过敏原本身即是问题所在，并建议让来自有过敏家庭的婴儿不要接触已知的致敏食物，比如花生。这一建议基于如下两个发现：如果实验鼠从未接触过某种蛋白质，也因此未对其产生敏感的话，就不会在接触到该蛋白质时产生过敏反应。还有一项研究中，科学家发现，连续两年不让儿童与任何常见的过敏原（花生、鸡蛋、鱼等）相接触，这些儿童比对照组发生过敏的情况要少。美国儿科学会也给出了类似的指导建议。

但伦敦帝国学院的一位过敏研究员吉迪恩·拉克，对这些建议始终持保留态度。看起来很简单，如果你对花生过敏，你确实应该尽量避免与之接触。但是，避免接触并不能解释最基本的问题，那就是你是怎么会对花生过敏的。世界上的人们对各种各样的食物过敏，而这似乎也说明，环境因素在其中起到了十分关键的作用，但这仍然不能说明，与过敏原发生接触就是促成致敏的最重要因素。他感觉，如果这其中有什么不同，那就是吃花生比较多的地方的儿童，似乎对花生过敏较少。

人们遵照官方指导建议的这些年里，拉克也发现了证实他猜测的真实证据。他对以色列和伦敦的犹太人中常见的食物过敏进行比较后发现，伦敦犹太人中这些过敏药更常见——对花生的过敏几乎是以色列犹太人的十倍，对芝麻的过敏则是五倍。这是由于接触程度不同造成的吗？在以色列，检查显示婴儿会因为吃一种叫作Bamba的花生零食而发生龋齿疼痛。但是在英国，婴儿就不会被给予含有花生的食物。口腔很早就接触过敏原——而不是避免——似乎能够预防过敏。

接下来，拉克试图弄清楚，英国的过敏儿童在其家长殚精竭虑避免孩子接触过敏原的情况下，是如何对花生产生敏化反应的。从20世纪90年代在美国时，他就曾注意到，啮齿动物能从皮肤接触发生过敏。比如，当科学家将卵蛋白涂抹在有过敏倾向的实验鼠身上，实验鼠就会产生敏感。如果这些产生敏感的实验鼠吸入它们之前只是稍微接触过的过敏原，它们就会发生类似哮喘的症状。这种过敏性肺病是从皮肤接触到蛋白质开始的。那么这一过程是否也会发生在儿童身上呢？也许发生食物过敏并不来自于口腔摄入的过程。

拉克对英国有花生过敏的儿童及其父母进行了调查。结论几乎很快就得出了，花生过敏并非先天存在。被调查儿童的脐带提取的血样中并未发现针对花生的抗体。但是他也注意到，过敏的发生与过敏原的环境接触——不是通过口腔，而是皮肤接触——之间的巨大关联。

很多母亲都不知道，用于缓解尿布疹、湿疹和皮肤干燥的常见婴儿乳霜中都含有花生油的成分。给孩子涂这样的乳霜能够让孩子发生花生过敏的概率提升7倍之多。不仅如此，有些大豆蛋白与花生蛋白也十分相似，因为二者都是豆科植物。也有的乳霜中含有大豆产品。给孩子使用这些产品，虽不一定会让孩子对大豆产生过敏，但有可能让孩子对花生产生交叉过敏。孩子发炎的皮肤会吸收大部分的乳霜。最有过敏倾向的孩子，往往是父母在无意中让孩子发生过敏。

皮肤是人体最大的器官。保持皮肤里的水分，对于陆地动物来说十分重要。同时，皮肤还是抵挡各种寄生虫、扁虱、跳蚤、蚊子、虱子、恙虫、螨虫等各种小生物叮咬但却不会让其进入身体里面的第一道防线，毕竟钩虫、血吸虫等肠道蠕虫要钻过我们的皮肤才能进入到身体内部。故而，我们的免疫系统会倾向于将上皮层接触到的真核细胞视为某种寄生虫，并产生抗寄生虫反应——即过敏反应。

但是，通过进食接触到的蛋白质则通常会被放行。这就是口腔免疫疗法（主动培养免疫系统接受花生的过程）会奏效。除非被其他条件所干扰，我们先天就是将从喉咙进入的蛋白质当作食物来对待。有许多病菌和寄生虫也会走口腔进入这一途径，但我们的倡导免疫系统——身体里最为复杂的机制——有多种办法将其与食物加以区分。然而，通过皮肤进入的物质就不那么好判断了。它会被判定为入侵物质。

因此，拉克得出了这样一种解释：儿童会发生食物过敏，是因为他们首先通过皮肤接触到了这种食物的蛋白质，这种接触方式触发了身体的抗寄生虫反应。他的身体所发现的问题在一定程度上变成了结果。首次接触的路径带来了问题。这些儿童并不是在过早的时候不恰当地接触了过敏原，而是通过不恰当的器官接触了这种物质。问题在于，这些孩子应该更早通过口腔接触这种蛋白质，而不是先通过皮肤接触。最糟糕的是，让儿童不再接触致敏食物（即阻止其培养口腔容忍）很可能让该过敏越来越严重。

事实就是如此，官方建议人们应该避开过敏原，而科学家发现，避免进食致敏食物并不能够有效抑制食物过敏的发生。而在英国和美国，食物过敏越来越多了。2008年，美国儿科医师学会不再坚持之前的观点，修改了他们的指导意见。目前他们建议的是母亲完全母乳喂养四个月，且不过晚接触任何食物。

在拉克进行这些研究的同时，基因学家也把注意力放在了过敏性疾病中的皮肤功能失调上面，但关注的角度却略有不同。

奏响“过敏进行曲”的变异蛋白

2006年，苏格兰邓迪大学欧文·麦克莱恩实验室的一组科学家译解了与皮肤结构和完整性相关的两组重要的基因变异型。他们标记出的基因编码了一种叫作丝聚合蛋白的蛋白质，这是表皮，即皮肤外层的重要组成部分之一。科学家们识别出的基因变异型阻碍了这种蛋白质的生成。携带两个该“无效”基因寻常型副本的人，其特征就是会有长期炎症性皮肤干裂。

这一结果及这种基因本身都很有意思。而其中一位科学家艾伦·埃尔文的观察结果让他们的发现愈加引人注目。在检查患者病历的时候，埃尔文发现，有寻常型鱼鳞病（Ichthyosis vulgaris）的患者中有很多人都会患湿疹。看上去，缺少丝聚合蛋白会使人更容易发生免疫性疾病。更要紧的是，需要两种基因变异才能造成严重的寻常型鱼鳞病，而只要一种变异复制，就要注意增加罹患湿疹的风险了。

随后，关于这种“无效”丝聚合蛋白变异又出现了大量的研究，所有研究都坐实了它与一般免疫性疾病之间存在的关联。带有这种无功能基因的人，不大可能会逐渐摆脱湿疹，反之会更容易患上哮喘。这些人对尘螨和猫过敏的概率也比没有该基因的人要高一倍。在丹麦，这种基因的存在便预示着所谓“过敏进行曲”的出现。基因携带者在早年会发生严重的湿疹，随着年龄的增长，哮喘和其他过敏反应也会随之而来。丝聚合蛋白变异甚至还能让斑秃变得更加严重。

该基因在日本人当中有另外一种不同的变异型，但同属于“无效”类型的基因，也会增加患湿疹的概率。总的来说，这几种基因型的携带者比非携带者患湿疹的风险要高出3～5倍，患哮喘（伴随湿疹）的概率也会增加50%～80%。几个变异型还能使花生致敏的风险增加2～5倍。

同时，实验结果也充分显示了湿疹、皮肤红肿和食物过敏之间的联系。20世纪50年代末期，一只实验鼠在没有任何人注意到的情况下自发发生了丝聚合蛋白变异。科学家将这只老鼠称为“裂尾”。只要让裂尾鼠的皮肤接触卵蛋白，就会促生变应性致敏。还有其他观察结果显示，抛开丝聚合蛋白变异，用胶布“剥去”老鼠的皮肤——也就是最外面一层的保护，就会通过真皮引起实验鼠的变应性致敏。如果把卵蛋白换成花生蛋白，就连之前吃过花生完全没事的老鼠也会发生过敏。

科学家们由此推断，让红肿发炎的皮肤接触某种你不过敏的物质，是有可能让你变得对该食物过敏的。

透过皮肤就能过敏？

一旦说到过敏，方方面面的证据（基因的、环境的、实验的）都指向了皮肤。经过对“过敏进行曲”的多米诺骨牌效应——由湿疹进而发生花粉过敏、哮喘、食物过敏甚至更糟——进行长期的观察发现，这样的结果并非巧合。通过表皮实现敏化是这其中非常关键的触发步骤。裹覆着我们全身的人体最大器官，给我们出了个难题。

这个难题对我们来说已经不再陌生了。“无效”丝聚合蛋白基因并不是新近才出现的。甚至也并不少见。欧洲人中有9%的人带有这个基因。一个基因可以存在多种无功能型——本质上即是多种形式都以同样方式失效——就说明，无论其本身的作用是什么，它们在我们过去的进化过程中都曾拥有重要的存在价值。

那么，这些基因究竟是因何而存在的呢？皮肤里的丝聚合蛋白如果少一些的话，会有什么好处吗？麦克莱恩和埃尔文推测，或许过去人类的皮肤渗透率——此处说的是细菌能够渗透的程度——要更高，这一适应性是为了让免疫系统能直接获得外界环境中的微生物的样本。通过让微小数量的样本进入体内，免疫系统就能够接触到身体能够承受量的鼠疫、流感或肺结核等高危病原体，若是日后接触到更大数量级的同类病菌，免疫系统就能够预先加以识别。那么，当通往你身体内部的黏膜入口集结起一支侵略者大军的时候，你就已经获得了免疫。这么一想，带有这些无效基因变异型的人们对这些疾病可说是早有准备了。

当今环境下，这些基因又能带来哪些问题呢？事实上，带有“无效”丝聚合蛋白变异基因的人群当中，仅有一半会患免疫性疾病。环境因素在这其中也会产生重要影响。丝聚合蛋白变异基因不但会影响皮肤屏障的保护性能，它似乎还能降低门槛，使其他因素更容易让皮肤状况发生恶化。比方说，健康的皮肤呈弱酸性，而上述基因变异会使得酸性更弱。应有的酸性变低，某些共生细菌就会变得更易附着，并更易让皮肤发炎。这只是其中的一种可能性。还有研究者指出，现代人们使用的肥皂也并非对人完全有益：我们皮肤的微酸性是生来就存在的，但大多数肥皂都是偏碱性的。没错，我们真的有可能会把自己擦洗出过敏来。

然而，决定因素真的来自于外界（微酸性的肥皂、室内采暖等诸如此类）而不是由内部生发出来吗？有研究发现，在不考虑基因型的情况下，有过敏性炎症在身的实验鼠，会自主降低其丝聚合蛋白的数量。还有观察发现，对仅有完全普通丝聚合蛋白基因——而非变异型——的人来说，其过敏性炎症反而会减少其皮肤中的蛋白质含量。设想一下，如果你先天就有丝聚合蛋白生成方面的基因弱点，那么本质上来说，如果你有炎症，你的皮肤就会变得越发脆弱。这就出现了一个先有鸡还是先有蛋的问题：过敏性疾病中先发生的究竟是什么？是引起特应性过敏进程随后引发一系列过敏性炎症的皮肤功能失调，还是被早已脆弱不堪的皮肤放大了的先天易发炎倾向呢？

皮肤表现是内在变化的映射

在发达国家，湿疹存在的多少也与城市和乡村中其他过敏性疾病的分布相同，即城市多，乡村少。农场环境能够抵御湿疹出现，比如饮用未经高温消毒的牛奶，孩子很小就上托儿所。有一项研究发现，在德国，幽门螺杆菌检测阳性的小学生，比班上那些完全没有幽门螺杆菌的同学患湿疹的可能性要低三分之二。本特·比约克斯滕也观察到，童年时期身上的微生物群落多样性较差的孩子，日后更易发生湿疹。相应的，童年时期大量使用减少身体微生物的抗生素，也会增加患湿疹的风险。

与其他过敏性疾病一样，易患湿疹的倾向也是从胎儿时期从子宫里带来的。生活在农场的母亲怀孕时接触的动物越多，孩子出生后发生皮疹的概率就越低。怀孕时母亲接触至少三种不同的牲畜，与未接触动物的母亲相比，前者生的小孩以后患湿疹的概率就会仅有后者所生小孩的一半。

……

基因学家欧文·麦克莱恩在2011年发表在《新英格兰医学》期刊上的一篇评论中指出，有可能从基因角度推动丝聚合蛋白生成，来治疗湿疹和特应性免疫进程。这已经得到了证实。一旦有合适的手段，这一疗法无疑将会造福许多人。

过敏大流行：微生物的消失与免疫系统的永恒之战

 [美]莫伊塞斯·贝拉斯克斯-曼诺夫 著  李黎 丁立松 译

生活·读书·新知三联书店2019-10

ISBN: 9787108064530 定价：58.00元

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