突破 | 人类又克隆出5只猴子，但都“病了”

24日，《国家科学评论》在线发表了最新研究成果：中科院神经科学研究所“三剑客”（研究员孙强、刘真、张洪钧）经过两年努力，利用CRISPR/Cas9技术，成功构建了世界首批核心节律基因BMAL1敲除猕猴模型，仔细验证后发现，敲除猴模型存在昼夜节律紊乱，并表现出类似精神分裂的症状。比如，怕人，经常两手抱头躲在角落，而且出现了避免与人对视等种种精神问题！

精神分裂？

是不是大吃一惊？

猕猴，节律研究的理想动物模型

雄鸡报晓，蜘蛛半夜结网，向日葵在清晨开放......

从简单的单细胞生物，到复杂的哺乳动物，自然界中大部分生物，都拥有按时间节奏调节自身活动的本领，即生物节律。

生物节律系统在维持机体内在的生理功能（如睡眠/觉醒系统、体温、代谢和器官功能等），适应环境的变化等方面扮演着重要角色。有关研究表明，生物节律紊乱与代谢综合症、自身免疫、神经退行性疾病和癌症等疾病密切相关。

然而，多数节律研究用的小鼠等动物模型，因其与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在明显差异，由此造成的结果是：药物研发人员在小鼠模型上花费大量人力物力财力，筛选到的候选药物用在病人身上，大都无效，或有不可接受的副作用。这极大地制约了生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发。

在此背景下，与人类最接近的非人灵长类动物，成为科学家们梦寐以求的实验对象。

“猕猴除了具有昼行性这一特性，在脑结构和功能上与人类高度相似，可以用来研究脑疾病和高级认知功能。”中科院院士、中科院神经科学研究所所长、脑智卓越中心主任蒲慕明说。

向着科学的高峰努力奔跑，2018年，两只名为“中中”和“华华”的克隆猴诞生。从此，拔根汗毛吹口气就能变出一堆小猴子的神话变为了现实。

“按照传统方法，培养一批可用于药物研发的猴子常常需要花费五六年，体细胞克隆猴的实现，弥补了猕猴繁殖周期长、单胎数量少的不足，可以构建出足够数目的具有统一遗传背景的动物模型。”蒲慕明表示。

在科学家们看来，“中华”两姐妹的横空出世，标志着非人灵长类克隆时代的到来。

克隆猴，最大意义在于批量制造基因编辑猴

“中中”“华华”的诞生，仅是万里长征走完了第一步。

蒲慕明说，克隆猴的最大意义之一在于，可以由此批量制造经过基因编辑的猴子，从而为医疗界相关药物研发提供更优质的疾病模型。

不过，“中中”和“华华”都是野生猴子，使用的细胞来自于流产猴胚胎，从应用价值上来说，不如基因修饰的猴子那么大。

瞄准基因修饰猴，发起进攻，早在2015年底，神经所科研团队就利用CRISPR/Cas9技术，敲除了生物节律核心基因BMAL1，产生了一批BMAL1缺失的猕猴。

结果如何？这些猴子有没有表现出预想的节律紊乱症状呢？

答案是肯定的。

等到半年后小猴断奶，研究人员从多个方面开始观察敲除猴的生物节律。他们给猴子们佩戴了“小米手环”，以便随时监测到它们的昼夜活动情况，发现敲除猴不再按照24小时的周期活动，在夜间活动明显增多。

这意味着什么？敲除猴出现了失眠的问题。

不仅如此，他们还有如下异常表现：

比如，快速眼动睡眠（REM，浅睡期）和慢波睡眠（NREM，熟睡期）明显减少；

帮助进入睡眠的褪黑素分泌较少；

当保育员靠近敲除猴时，它会双手抱住头部，蜷缩在角落里，不敢活动；

如果将敲除猴放入一个新环境中，它也不能很快地适应，不敢像正常猴那样在环境中自由探索。

这仅仅是偶然吗？研究人员又给猴子们做了一个经典的听觉刺激实验。

在给出的一连串规律的声音中随机插入特殊的声音，记录猴子听到声音时的脑电图，研究人员发现：敲除猴大脑在识别和反应这些特殊事件的能力上不如正常猴，这与精神分裂患者的情况类似。

而相关的实验数据亦说明了同样的问题。比如，研究人员发现与压力应激相关的皮质醇，在敲除猴的血液中一直处于高水平。

“行为学分析表明这些猕猴具有昼夜活动紊乱、睡眠障碍、焦虑和精神分裂症等表型。”张洪钧告诉记者，血液分析也表明其与炎症、睡眠障碍、抑郁等相关的基因表达水平显著上调，这为模拟人的节律紊乱相关疾病迈出了关键的一步。

如此大费周章构建基因敲除猴为哪般？其实，研究者最期望的就是在这些猴身上找到类似节律紊乱患者的症状，而这才是非人灵长类较之小鼠等实验动物的真正优势。

先前的很多研究表明节律紊乱或睡眠障碍还是一些精神疾病，如，双向情感障碍、抑郁症、自闭症谱系障碍的早期症状。但是，很难认定一只小鼠有抑郁或是双向情感障碍之类的问题。

“从本次的研究可以看到，猴子表现出怕人，避免与人对视等症状，是以前在小鼠身上很难观察到的。”张洪钧说。

大/家/都/在/看

（来源：经济日报·经点科学工作室）

    本期编辑：李兆彧

    本期校对：刘倩