研究论文 | 化学所范青华组: C1-对称手性氮杂环卡宾(NHC)配体的不对称合成及其催化性能研究

• 摘要：

　　近日，中国科学院化学研究所范青华课题组设计合成了一类C₁-对称且兼具手性并环与大位阻N-取代基两种优势结构单元的手性氮杂环卡宾配体。进一步以钯催化的分子内α-芳基化反应和铜催化的烯烃质子硼化反应为模型反应，详细研究了该类配体的结构与催化性能的关系，发现四氢喹啉骨架上的8-位取代基以及大位阻手性N-取代基均对提升配体的手性诱导能力具有重要作用。

• 背景介绍：

　　新型手性配体的设计与合成一直是不对称催化领域的研究前沿与热点之一。作为一类稳定的强σ给电子配体，手性氮杂环卡宾（NHC）已被广泛应用于多种不对称催化反应研究，并已取得了引人注目的发展。相对于C₂-对称的手性NHC配体，C₁-对称结构可以为手性配体提供更精细的电子分布和空间微环境，理论上其允许更有效的立体选择性控制。然而，该类配体通常需要从手性原料出发经历多步反应合成，且较难进行结构修饰，这为C₁-对称手性NHC配体的结构拓展与应用开发带来了挑战。因此，进一步发展合成简便高效、结构灵活多变的新型C₁-对称手性NHC配体是很有必要的。

• 本文亮点：

作者基于本课题组在手性二胺钌配合物催化氮杂芳香化合物不对称氢化方面的研究基础，采用不对称催化合成策略，设计合成了一类新型的C₁-对称的手性NHC配体，通过在四氢喹啉环状骨架8-位引入取代基、在环状骨架中引入多手性中性、以及引入大位阻（手性）N-芳基等三个方面构建了一个小型的手性NHC配体库（图1）。

图1  C₁-NHC配体的合成

　　随后，为了考察配体的反应性能及构效关系，作者将这些手性NHC配体应用到钯催化的分子内不对称α-芳基化反应中（图2）。通过实验数据作者得出以下结论：第一，该类配体四氢喹啉骨架8-位上的取代基对其手性诱导能力影响很大。对于这一反应而言，8-位为异丙基时效果最好。第二，在配体四氢喹啉骨架8-位上带有合适取代基的前提下，N-芳基取代基的位阻越大，配体立体控制能力越好，而N-芳基取代基电性的改变对反应效果没有显著影响。第三，在N-芳基取代基上添加手性元素可以有效提升配体的手性诱导能力，但最终决定反应产物绝对构型的依旧是配体手性四氢喹啉骨架上碳中心手性的绝对构型。

图2  C₁-对称NHC配体在 α-芳基化反应中的应用

　　为了进一步探究该类NHC配体与不同金属配位后的构效关系，作者选择了部分有代表性的配体并将其应用在了铜催化肉桂酸甲酯的质子硼化反应中（图3）。实验结果表明：与钯催化的α-芳基化反应所表现出来的规律类似，四氢喹啉骨架8-位上的取代基对该类配体的手性诱导能力至关重要。而当配体喹啉骨架8-位是催化效果最好的甲基取代基时，在N-取代基上引入不同位阻芳基时发现位阻增大，可以大幅提升质子硼化反应的对映选择性。其中N-取代基位阻最大的4g可以以95%的收率和71%的ee值得到质子硼化目标产物。另外，在钯催化的α-芳基化反应中表现平平的配体4s在这一反应中可以以99%的收率和81%的ee值得到质子硼化产物。作者推测可能是对于直线型配位的金属铜来说，咪唑啉骨架上的甲基靠近N-取代基，可以辅助配合物的C-Cu键阻碍N-取代基的旋转，从而有效地为金属中心提供了更好的手性环境。

图3  C1-对称NHC配体在质子硼化反应中的应用

总结展望：

　　通过喹啉衍生物的不对称氢化为关键反应，设计合成了系列C₁-对称手性NHC配体。并将合成的手性NHC配体应用于钯催化的分子内α-芳基化反应和铜催化的质子硼化反应，通过催化反应详细考察了该类配体的化学结构-催化性能关系。综合两类模型反应的实验结果，作者认为该类新型手性NHC配体有能力与多种过渡金属进行配位，将在不对称催化领域有着较为广阔的应用前景。其中，结合了8-取代手性四氢喹啉骨架与手性大位阻N-取代基的NHC配体更有可能为反应提供更加精巧的手性口袋，从而提升其在不对称催化反应中的手性诱导能力。

文章信息

孟庆端, 韩佳宏, 潘一骁, 郝伟, 范青华. C1-对称手性氮杂环卡宾(NHC)配体的不对称合成及其催化性能研究[J]. 化学学报, 2023, 81(10): 1271-1279.

Qingduan Meng, Jiahong Han, Yixiao Pan, Wei Hao, Qing-Hua Fan. Asymmetric Synthesis of C1-Symmetric Chiral N-Heterocyclic Carbene (NHC) Ligands and Their Applications in Asymmetric Catalysis[J]. Acta Chimica Sinica, 2023, 81(10): 1271-1279.

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