神经综述：帕金森病精神病性障碍
帕金森病精神病性障碍（Parkinson’s disease psychosis，PDP）是帕金森病常见的非运动症状（non-motor symptoms）之一，近10余年开始引起学者的关注。我们在国内第一次全面对PDP的诊断、流行病学、发病机制、临床表现和治疗现状等方面进行综述，以期增强对PDP的认识。
一、PDP的诊断
（一）PDP的诊断标准
2007年国际上第一次引入了PDP的概念。PDP是指帕金森病病程中出现的一组谱系（Parkinson’s disease psychosis spectrum，PDPS）表现，患者出现幻觉（hallucinations）、错觉（illusions）、假性幻觉（sense of presence）或妄想（delusions）等一系列阳性临床表现，是帕金森病常见的非运动症状之一。PDP较为常见，其可能存在于1/3的帕金森病患者之中，却未能引起大家的认识，给患者和照料者带来了沉重的负担，严重影响帕金森病患者的生活质量。
国际上美国国家神经障碍与卒中研究所（NINDS）和美国国家心理卫生研究所（NIMH）工作组于2007年合作首次提出PDP的诊断标准（表1），即患者至少存在以下症状中之一：幻觉、错觉、假性幻觉或妄想，这些症状至少持续大于1个月或者反复发作，并排除其他帕金森病病因[如路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）]和精神疾患（psychiatric disorder）所导致的精神障碍。国内PDP的诊断标准是由中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组于2013年提出的，凡符合以下1-5条者即可考虑PDP：（1）符合英国帕金森病协会脑库诊断标准或中国帕金森病诊断标准确诊的原发性帕金森病。（2）出现至少1个以下症状：幻觉、错觉、妄想以及假性幻觉。（3）精神病性症状在帕金森病发生之后出现，至少为帕金森病诊断1年后出现，多数为帕金森病诊断10年以后出现。（4）持续时间：幻觉、错觉和妄想以及假性幻觉反复发生，或持续1个月。（5）需排除其他疾病导致的精神病性症状，如DLB、精神分裂症、精神分裂样疾病、伴有精神病性症状的情感障碍及药物导致的精神病性障碍或谵妄状态。（6）伴发情况：应注明有或无自知力，有或无痴呆，是否在抗帕金森病治疗。
（二）PDP筛选量表
研究者开发了一些量表来评估发生PDP的风险、确认PDP的存在和评估PDP的严重性（表2）。神经精神科问卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）是一个较好地用于筛查患者是否存在精神病性障碍症状的量表，该量表采用结构式访谈，每一个问题开放式提问，对评分员经验依赖相对较少，尤其适用于伴有认知障碍的帕金森病患者。统一帕金森病评定量表（UPDRS）第1部分可用于帕金森病精神病性障碍症状（psychotic symptoms）的评价。其他量表，如帕金森精神病性障碍调查问卷（Parkinson Psychosis Questionnaire，PPQ）、阳性症状量表（Schedule for Assessment ofPositive Symptoms，SAPS）、帕金森病神经精神障碍评定量表（Scale for Evaluation of Neuropsychiatric Disorders in Parkinson's Disease，SEND-PD）均可特异性地应用于PDP的评估与识别。国际运动障碍学会（Movement Disorders Society，MDS）推荐，对于PDP的诊断筛查，首先利用UPDRS对精神病障碍进行诊断筛查，然后利用如SAPS等对PDP的严重性进行评估。
二、PDP的流行病学
因研究方法不同，目前对PDP患病率的统计有所差异。早期横断面研究显示，PDP的患病率与其纳入的症状选择相关。与2007年PDP诊断标准的提出同时进行的纵向研究显示，PDP的患病率存在时间依赖性，即随着帕金森病的病程进展患病率逐渐增加。Fenelon和Alves的研究显示，半数帕金森病患者在病程中曾经历过PDP，帕金森病患者发生幻视的患病率为50％，最为常见。1/3帕金森病患者长期口服多巴胺替代治疗发生PDP，妄想发生率较少，有5％-10％。2010年国外学者对106例帕金森病患者的研究显示，利用新的诊断标准将PDP定义为幻觉+/-妄想时，PDP的患病率为43％，而利用NINDS/NIMH定义PDP时，PDP的患病率上升为60％。研究显示，对MMSE评分大于23分的社区帕金森病患者，利用PDP的NINDS/NIMH诊断标准，26％患者在研究开始时即具有精神病性障碍症状表现，90.8％的患者满足新的诊断标准。利用改良精神病评定量表（Modified Psychosis Rating Scale，MPRS），Lee和Weintraub研究了191例非痴呆帕金森病患者，其中21.5％的患者具有精神病性障碍症状表现。由此可见，对PDP患病率的统计因研究方法不同而结论有所差异，而目前我国国内PDP的流行病学资料尚缺乏，值得引起国内学者的关注。
三、PDP的发病机制
尽管PDP的病理生理机制目前仍不是很清楚。现有研究显示PDP是多种因素参与，内因外因共同作用的结果。多巴胺替代治疗、视觉处理障碍、睡眠障碍、神经生化和结构异常、遗传因素、深部脑刺激均促进PDP的形成。一些危险因素使帕金森病患者更容易罹患PDP。这些因素包括轻度认知障碍、痴呆、抑郁、年龄大、帕金森病的持续时问和严重性、重大精神或医学合并症。其他重要的危险因素包括因视力下降或听力下降所致的感觉剥夺，以及药物联合治疗带来的风险等。能够明确触发PDP发生的医疗情况包括脱水、感染、多代谢因素、心理社会因素（如睡眠障碍、营养障碍）和心理应激状态（如住院治疗）。
（一）抗帕金森病治疗在PDP产生中的作用
在医疗相关因素中，尤其是多巴胺药物的应用是PDP发生的重要危险因素。增强多巴胺传递的药物安非他明能够诱导患者精神症状的发生，以及抗精神病药物通过阻断多巴胺D，受体发挥其药理作用而治疗精神病支持多巴胺在药物诱导的PDP中的作用。左旋多巴和多巴胺能药物与PDP之间的因果关系目前仍未完全阐明，临床研究方面也存在相矛盾的结论。Aarsland等的研究显示，PDP的发生与抗帕金森病药物的类型、期限和剂量之间存在关联。Papapetropoulos和Mash的研究显示。所有类型的抗帕金森病药物均可诱导PDP的发生。而直接的多巴胺激动剂如罗平尼咯（ropinirole）较左旋多巴具有更强的诱导PDP发生的能力。Ecker等的研究显示，培高利特（pergolide）与PDP的发生存在因果关系。目前多数学者支持抗帕金森的治疗能够诱发PDP的发生。缓慢刺激黑质纹状体通路多巴胺受体能够增加受体的敏感度以及边缘叶的功能障碍，被认为是抗帕金森病药物增加PDP产生的机制。
（二）脑内结构性因素在PDP产生中的作用
研究证据表明脑内多个结构和通路参与PDP发生。神经精神测试表明，洞察力保留完好的具有幻觉症状的帕金森病患者额叶-纹状体网络功能发生损害，而洞察力损害的患者具有后皮质损伤的临床表现。在存在幻视的患者中可发现脚桥核、丘脑灰质和额下回的体积减小。幻觉的产生源于腹侧和背侧视觉通路灰质的广泛丢失。功能影像研究显示，视觉联合通路中存在代谢减低情况。腹侧颞区皮质，包括杏仁和海马旁回内路易小体的形成与PDP发生相关，对744例各种原因导致的帕金森病患者的尸体解剖研究显示，幻视提示路易小体存在的特异度为92.9％，其阳性预测值为93.4％，表明幻视与路易小体病理之间存在联系。
（三）内在因素在PDP产生中的作用
促进PDP产生的内在因素包括视觉处理障碍、神经生化和睡眠障碍等。视觉处理障碍和眼科疾病参与帕金森病患者幻觉的产生。视力敏锐度减退、颜色和对比度识别障碍以及白内障、青光眼和视网膜疾病均与幻视产生相关。睡眠障碍尤其是快速眼球运动睡眠障碍行为性疾病与幻视相关。帕金森病患者失眠和白天嗜睡较为常见，二者可改变梦境，从而能导致白天幻觉和妄想的发生。
（四）其他因素在PDP产生中的作用
除以上所列，其他因素如一些神经生化因素尤其是5-羟色胺和乙酰胆碱也参与了PDP的发生。研究结果显示5-羟色胺系统参与PDP的发生，源于5-羟色胺兴奋剂能够诱导谵妄和精神病发生，而降低5-羟色胺活性可缓解精神病症状。中脑皮质和中脑多巴胺受体的高敏感度可能触发精神病行为。Ballanger等利用PET-CT扫描研究显示，5-羟色胺受体或许通过增加5-羟色胺活性来主宰腹侧视觉通路幻视的产生。尸体解剖研究显示，具有幻视幻觉发生的较无幻视幻觉发生的帕金森病患者的外侧颞叶皮质5-羟色胺2A受体结合能力增加。在相当长的一段时间，帕金森病患者存在Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert）胆碱能缺陷，而这一缺陷更易发生在伴有认知功能损害和痴呆的帕金森病患者中。目前研究支持多个神经递质功能失调联合参与PDP的发生。
四、PDP的临床表现
2007年以前PDP研究者们更多关注帕金森病患者精神病性障碍的个体差异表现，而2007年PDP诊断标准提出之后，研究者更加关注PDP的症状连续（symptom continuum）。
（一）早期PDP临床表现
在帕金森病的疾病进程中，PDP的症状存在差异。在帕金森病疾病早期，PDP的症状包括穿越觉（passage hallucination）、错觉（illusions）和假性幻觉。穿越觉是指感觉有人、动物或不明物体在患者周围视觉中横穿而过。假性幻觉是指感觉某人正在靠近。根据一项大型研究显示，“假性幻觉”可被1/3的患者认为是不成熟的视觉影或薄雾，可识别或不可识别。一项对帕金森病患者进行的网络问卷调查研究显示，穿越觉和假性幻觉总的患病率达50％，假性幻觉患病率为25％，而穿越觉患病率为46％。帕金森病患者特定幻觉与认知特征（cognitive profile）之间存在关联性。在典型幻觉中，情景为不熟悉的内容比熟悉的内容（如家庭成员）患者抑制性执行功能受损更为严重。帕金森病早期可表现出视觉症状，包括孤立性复视（isolated diplopia）、空间的误判（spatial misjudgement）以及冻结步态（freezing）。
（二）晚期PDP临床表现
随着帕金森病的病程进展，患者出现幻视，是帕金森病患者最常见的精神病性障碍症状。幻视似乎是帕金森病患者最主要的感官性幻觉，并且具有固定发作形式。幻视的患病率为22％-38％不等，或达到50％或更高。帕金森病患者幻视表现形式为复杂的图像，大多由患者熟悉或不熟悉的人或动物组成，视觉图像可以是动态的。神秘的陌生人坐在沙发上或餐桌旁、照看小孩，或院子里出现陌生人是幻视的主要表现形式。研究显示幻视经常发生在傍晚或光线暗淡的时候。亦有研究报告，幻视可与周围环境相互作用。幻视可单独或与其他形式的幻觉相共存。目前认为幻视与路易小体病理的分布相关联，这一特点使帕金森病区别于其他形式的非典型性帕金森病。
除了视幻觉外，患者逐渐出现非视幻觉症状，包括幻听（auditory hallucinations）、幻触（tactile hallucination）和幻嗅（olfactory hallucination）。幻听患病率在22％-48％。幻听经常伴随幻视出现。幻听可以是简单的噪音，被描述成沙沙的声音或脚步声，也可以是复杂的说话声或音乐声，或是熟悉的或难懂的说话声。音乐性听幻觉更为少见，Fenelon等报道21例具有幻听的帕金森病患者中仅有3例存在音乐性幻听。音乐可以具有非特异性旋律或是儿时熟悉的歌曲或流行音乐。音乐性幻听可先于典型运动症状的发生。幻触被描述为有昆虫或小动物爪子在皮肤上抓，进入身体或咬噬身体。或进一步描述为在身体上擦油、床单在身体上移动或某东西进入眼睛的感觉。幻嗅患病率约为10％。通常情况下幻嗅较难以描述，可以是令人讨厌的或令人愉快的嗅觉。幻嗅通常伴随或不伴随嗅觉减退或痴呆，可以先于帕金森病运动症状1-5年出现。嗅觉丧失和嗅觉减退在帕金森病中较为常见，帕金森病患者中幻嗅与脑外伤后嗅球损伤中的表现相似。嗅球和嗅神经核中路易小体的沉积可部分解释帕金森病患者幻嗅原因。
晚期PDP的另一个重要临床表现是患者出现妄想。妄想是一种不理性、与现实不符且不可能实现但坚信的错误信念，它包括错误的判断与逻辑推理。在帕金森病中，妄想较幻觉少见，是PDP中最严重的精神症状。PDP的妄想本质上是偏执型，通常以混合性类型妄想发病，而不是孤立型妄想（isolated delusions）。Moro等的研究显示，76％的患者具有妄想发作，其中33％的患者曾有被盗窃妄想，26％的患者有被遗弃妄想和20％的患者具有卡普格拉综合征（Capgras syndrome）表现，即弗雷格利妄想综合征（Fregoli妄想综合征），又称人身替换症等，由Courbon和Fail于1927年首次报道。帕金森病的妄想常伴随幻视和幻听，与单独有幻觉发作患者相比，更倾向于在年轻帕金森病患者中发生。PDP的妄想较难治疗，对抗精神病药物反应差。同时PDP的妄想多伴有攻击和暴力行为，是较为严重的临床症状。
五、PDP的鉴别诊断
幻视是PDP患者最具特征和刻板性的临床表现。当患者出现幻视时，PDP需与其他疾病相鉴别，包括谵妄、DLB和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。本文中重点介绍PDP与DLB和AD的鉴别。
DLB是一种以波动性进行性痴呆、持久的注意障碍、视空间障碍、持久复杂的幻视及自发性帕金森综合征表现为特征的疾病，以路易体为病理特征的神经变性疾病，其发病和死亡年龄与AD无明显区别。当接受抗帕金森病治疗的PDP患者出现幻视和妄想表现时，很难与DLB相鉴别。而幻视对于DLB较帕金森病具有更大的特异度，大部分DLB患者都有真性视幻觉，幻觉形象往往鲜明生动。幻觉对象多为患者熟悉的人物或动物，这些视觉形象常常是活动的、会说话或发出声音的，偶尔幻觉形象有扭曲变形。但PDP患者的幻视多与其他形式的幻觉相共存，可资鉴别。部分帕金森病患者晚期可出现痴呆，药物治疗中可产生视幻觉，临床酷似DLB。但帕金森病患者的痴呆症状多在发病数年后，出现以皮质下痴呆为特点，运动障碍突出，用左旋多巴症状消失。DLB患者早期有波动性认知障碍，运动障碍表现为强直少动，很少出现典型的静止性震颤，对左旋多巴的治疗反应通常较差。另外影像学MRI显示DLB的特征性表现为海马和颞叶内侧相对保留、萎缩不明显。
AD主要表现为进行性认知功能减退，常因遗忘、虚构使幻觉描绘含糊不清，精神行为异常，AD患者常见的精神行为症状为淡漠、激越、抑郁焦虑和易怒，其中淡漠、抑郁和焦虑出现较早，而幻觉和激越出现在病程的中晚期，晚期患者也可有锥体外系症状，需与PDP鉴别。但AD患者CT及MRI检查显示弥漫性皮质萎缩、内侧颞叶海马结构萎缩明显可资鉴别。
六、PDP的治疗
PDP需要综合治疗。尽早干预治疗可以提高帕金森病患者的预后。总的来说治疗方面首先需要去除可能引起PDP的病因，消除引起或促进幻觉发作的医疗因素，例如需要严密监控抗胆碱能药物、抗抑郁药物、毒品和镇静药物的使用情况。减少多巴胺能药物的使用，这样能够改善PDP的病情。对于减少多巴胺能药物，其目标是应用最小剂量的药物而不影响对帕金森病运动症状的控制。一般共识推荐首先减少或停用抗胆碱能类药物，其次是金刚烷胺、单胺氧化酶B（monoamine oxidase B）抑制剂、多巴胺激动剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，如果确实需要，最后减少左旋多巴的用量。如果减少多巴胺能药物不能有效控制PDP发生，可以加用抗精神病药物，研究显示对PDP的治疗最为有效的是氯氮平（clozapine），另一个可用的药物是喹硫平（quetiapine），二者均不加重帕金森病的运动症状。最近研发的新药匹莫范色林（pimavanserin，PVS）也可以使用，其目前已经成为一线治疗用药。PDP的诊断治疗流程见图1。
（一）既往对PDP的治疗
在2016年4月29日美国FDA批准匹莫范色林用于对PDP幻觉和妄想的治疗之前，一般的治疗指南主要依赖于第二代抗精神病药物，即氯氮平和喹硫平。
氯氮平系苯二氮卓类抗精神病药，可选择性与多巴胺1受体结合，对5-羟色胺2A受体亦有较强的结合能力，而不结合纹状体多巴胺2受体，从而阻滞多巴胺1和5羟色胺2A受体，能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用，用于治疗多种类型的神经分裂症。氯氮平对于PDP的治疗证据来源于几项开放标签研究和多中心随机双盲安慰剂对照研究，这些研究证实了其疗效和耐受性。利用临床整体印象（Clinical Global Impression，CGI）、SAPS和简短精神评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）评分评估氯氮平对PDP治疗疗效的随机双盲安慰剂对照试验研究显示，氯氮平（6.25-50mg/d，口服4周）能够显著改善所有上述3种疗效评分，而不加重UPDRS的运动评分。目前研究表明，6.25mg/d剂量的氯氮平对PDP即有治疗作用。接下来一项氯氮平的4周随机双盲安慰剂研究显示，50mg/d剂量的氯氮平能够显著改善CGI、阳性症状和阴性症状量表评分，而不显著改善MMSE和UPDRS运动评分。美国神经病学学会（AAN）将氯氮平对于PDP治疗的推荐级别定为B级推荐，而MDS的推荐级别是A级推荐。当然氯氮平的不良反应也应引起我们的注意，其可导致体位性低血压、流涎的发生，还可导致少见的严重的粒细胞缺乏症，因此使用时需严密监测，开始用药的6个月内要每周监测血常规。
喹硫平属于二苯并氧氮卓类非典型抗精神病药。对5羟色胺2受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组织胺受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力，对肾上腺素能以受体亲和力低。喹硫平分子结构与氯氮平相似，与氯氮平相比较少加重帕金森病症状。双盲、安慰剂对照研究显示喹硫平能够显著控制PDP患者幻视的发生，可以改善CGI量表评分和BPRS幻觉子条目的评分，提示喹硫平可以用于帕金森病视幻觉治疗。随机、开放标签、双盲试验研究显示，喹硫平与氯氮平均可改善PDP精神症状，二者效果无差异。当然目前针对喹硫平治疗PDP的临床试验有限，且研究结论存在矛盾，但最近研究显示，近2/3的PDP患者接受抗精神病治疗所用的药物为喹硫平。AAN对喹硫平用于PDP治疗的推荐级别是C级推荐，推荐起始剂量为12.5mg/晚，逐渐增加至50-150mg/晚。喹硫平因较少的不良反应，无需特殊监测，使其成为事实上的PDP治疗一线药物。
（二）PVS对PDP的治疗
PVS于2016年4月29日由美国FDA批准用于治疗PDP的错觉和妄想。PVS是5-羟色胺2A受体反向激动剂，作为具有消极内在活性的5-羟色胺的抑制剂发挥其药理学作用。因此，它能够对抗激动剂的所有活性，同时降低受体信号通路的基础水平。5-羟色胺2受体是G-蛋白偶联受体，调控磷脂酰肌醇的水解蛋白激酶C（protein kinase C）的激活，它们在大脑皮质分布丰富，大多分布于锥体细胞尤其分布在第IV上下和γ-氨基丁酸能中间神经元内，后者抑制锥体细胞的功能。内侧前额叶皮质5-羟色胺2A受体抑制性控制中脑被盖区多巴胺神经元。阻断5-羟色胺2A受体能够治疗精神病，氯氮平即通过抑制5-羟色胺2A受体而发挥其对PDP的治疗作用。PVS对5-羟色胺2A受体具有很高的亲和力，较其他受体选择性高30倍，对多巴胺受体无作用，因此不会导致帕金森病症状恶化。PVS不加重帕金森病运动症状。目前已经成为PDP治疗的一线用药。目前推荐用量34mg/d口服，不用按照滴定原则给药。PVS也具有一些不良反应，包括可引起跌倒发作、泌尿系统感染以及心脏QT间期延长。
七、结语
尽管PDP在帕金森病患者中的发病率较高，但目前仍未引起学者和临床医生的足够重视，其受关注的程度远较其他非运动症状轻。而对PDP的早期认识和适时治疗能够改善帕金森病的预后，因此广大临床医生应该提高对PDP的识别，从而改善帕金森病患者的生活质量。另外国内PDP的流行病学资料缺乏，应加强这方面的研究和调查工作。
中华神经科杂志 2018年5月第51卷第5期
作者：王洪权（内蒙古赤峰学院附属医院神经内科） 王玉敏（内蒙古赤峰学院附属医院肿瘤内科） 李延峰（中国医学科学院北京协和医院神经科）