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神经指南：认知功能损害患者睡眠障碍评估和管理的专家共识
认知功能损害患者睡眠障碍患病率较高，睡眠紊乱不仅会加速认知功能损害，导致其病死率增加；同时会加重照料者经济与心理负担。因此，对认知功能损害患者的睡眠障碍进行系统的临床评估和管理具有重要临床和社会意义。中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组等机构组织专家对2018年4月以前正式发表的相关论文、荟萃分析和系统性综述的证据进行回顾，并邀请国内相关学科专家进行讨论，制定本专家共识。
一、共识制定的背景
认知功能损害包括轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆，痴呆的主要类型包括阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、额颞叶变性（frontotemporal lobe degeneration，FTLD/FTD）、路易体痴呆（Lewy body dementia，LBD）和帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）等。认知功能损害患者睡眠障碍的主要类型包括失眠（insomnia）、日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing，SDB）、异态睡眠[尤其是快速眼球运动睡眠期行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）]、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）/周期性肢体运动（periodic limb movements，PLMs）、昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍（circadian rhythm sleep-wake disorders，CRSWDs）等。
有研究显示，60%认知功能损害患者存在不同类型睡眠障碍。因此，准确系统评估睡眠障碍类型，并给予适当干预、管理，将有助于延缓、甚至改善患者的认知功能衰退。我们按照循证医学原则，参考近年相关领域文献资料，制定本专家共识，旨在为临床医师提供规范化的诊疗标准，为临床实践制定个体化方案提供理论依据。
二、证据级别和推荐强度分类
根据2016年中华医学会发布的《制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法和程序》，本专家共识使用如下证据级别和推荐强度的分类（表1，2）。
三、认知功能损害患者睡眠障碍的临床总体评估与管理意见
（一）认知功能损害患者睡眠障碍的临床评估总体原则
对于认知功能损害患者，睡眠障碍诊断主要基于：详细病史、体格检查、睡眠问卷调查和多导睡眠监测（polysomnography，PSG）；治疗前应明确患者睡眠障碍类型与伴随的疾病。
【推荐意见】
1. 详细询问认知功能损害患者的睡眠情况，进行体检，选敏感性、特异性好的睡眠调查问卷和量表，可由患者直接填写，也可由照料者完成（IA级）。
2. 如认知功能损害患者能配合检查，推荐进行PSG检测确诊睡眠障碍类型（IA级）。
（二）认知功能损害患者睡眠障碍的管理总体原则
【推荐意见】
1. 认知功能损害患者睡眠障碍总体治疗原则与非痴呆的同年龄段人群相似 （IA级）。
2. 积极处理导致认知功能损害患者出现睡眠障碍的病因 （IA级）。
3. 推荐非药物治疗作为起始治疗手段，且必须考虑生活方式因素的影响 （IA级）。
4. 应根据睡眠障碍的具体类型选择针对性治疗方法（IIB级）。
5. 严格管理可引起或加重失眠的药物，如利尿剂、β受体阻断剂、支气管扩张剂、皮质类固醇、H2受体阻滞剂等。应尽量避免使用含咖啡因类物质、酒精 （IA级）。
6. 必须考虑生活方式的影响，如评估疼痛、床的舒适性；鼓励患者进行规律的锻炼；遵循规律的睡眠-觉醒节律和睡眠卫生，尽量避免日间小睡，如有午睡习惯，建议将时间限制在60min内；早晨、傍晚规律地接受光照；固定进餐时间，睡前可进食少量食物，避免夜间摄入过多液体；注意环境因素，如夜间噪音和环境灯光 （IA级）。
7. 认知功能损害患者可能无法清楚表达其夜间觉醒情况，应对照料者进行相关知识培训（IA级）。
四、失眠的评估与管理
既往研究显示，42%的65岁以上老人报告至少有一种睡眠相关症状，其中23%-34%有失眠症状，7%-15%晨醒后无恢复感；认知功能损害患者的失眠发生率约为49.9%。
（一）诊断与评估
根据《国际睡眠障碍分类-第3版（international classification of sleep disorders-3 edition，ICSD-3）》慢性失眠诊断标准（A-F必须全部满足）：A.患者自述或照料者观察到患者出现以下一种或者多种症状：（1）入睡困难，（2）睡眠维持困难，（3）比期望起床时间更早醒来；B.患者自述或照料者观察到患者因为夜间睡眠困难而出现以下一种或者多种症状：（1）疲劳或缺乏精力，（2）注意力、专注力或者记忆力下降，（3）在社交、家庭、职业或学业等功能损害，（4）情绪易烦躁或易激动，（5）日间思睡，（6）行为问题（多动、冲动或攻击性），（7）驱动力、精力或动力缺乏，（8）易犯错或易出事故，（9）对睡眠质量感到忧虑；C.这些异常不能完全被睡眠条件（如无充足睡眠时间）或睡眠环境（如黑暗、安静、安全性、舒适性等）所解释；D.上述症状至少每周出现3次；E.上述症状持续至少3个月；F.上述症状不能用其他睡眠障碍解释。
【推荐意见】
1.优先进行认知功能损害患者失眠病因筛查（包括其他类型睡眠障碍、躯体疾病、精神疾病、药物及环境因素） （IIA级）。
2.早期和轻度认知功能损害患者利用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）来评估患者的整体睡眠质量（IA级）。
3.对配合检查患者，PSG等实验室检查有助于诊断其他类型睡眠障碍（IA级）。
4.对不配合检查患者，体动记录仪（actigraphy，ACT）有助于评估睡眠-觉醒模式，可用于评估失眠的治疗效果及睡眠-觉醒节律变化 （IIB级）。
（二）管理与治疗
在管理失眠时，必须了解患者伴发的慢性疾病及其相关的多种治疗药物。例如，PDD患者失眠可能与运动迟缓导致翻身困难、膀胱高反应性导致夜尿增多、肢体疼痛、合并RLS等有关，抗帕金森病药物也可导致PDD患者入睡困难。选择治疗方案前，首先要区分入睡困难和睡眠维持困难，并考虑是否共病其他类型的睡眠-觉醒障碍。睡眠维持困难的患者应该检查是否存在SDB，排查可能会引起睡眠呼吸暂停的相关药物。
非苯二氮卓类药物（非BZDs）（如唑吡坦、右佐匹克隆）和褪黑素受体激动剂是认知功能损害患者首选的催眠药物。褪黑素对改善痴呆患者失眠作用有限，但褪黑素缓释剂可改善早期认知功能损害患者认知功能和睡眠维持障碍；而褪黑素受体激动剂雷美替胺和阿戈美拉汀用于痴呆患者的研究还比较少。非典型抗精神病药可减轻认知功能损害患者的精神行为异常并改善夜间睡眠质量，但应特别注意抗精神病药物具有增加痴呆患者心脑血管意外、猝死、跌倒、加重认知损害的风险，如有需要应小剂量使用。有报道低剂量非典型抗精神病药物（利培酮、奥氮平、喹硫平等）可改善患者睡眠质量和夜间精神行为紊乱，减轻照料者负担。
镇静催眠药，如苯二氮卓类受体激动剂（BZDs）与非BZDs可提高睡眠质量，增加总睡眠时间，减少夜间觉醒次数。镇静催眠药虽然可短期缓解认知功能损害患者的失眠症状，但应避免长期使用（不超过3-6个月），因长期使用会导致药物依赖、药效减退、药源性失眠、成瘾等。认知功能损害患者出现SDB时，应避免或谨慎使用长效BZDs，以免出现呼吸抑制和加重认知损伤；长效BZDs还与日间失忆、认知损害和EDS有关。低剂量曲唑酮可用于合并失眠的轻中度痴呆患者，可提高患者总睡眠时间和睡眠效率，且不影响认知功能及日间功能，但应注意低血压等不良反应。
失眠认知行为治疗（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）对共病失眠的早期认知功能损害患者有一定疗效，药物和CBT-I结合疗法是治疗认知功能损害患者失眠的最佳方案。光照疗法对伴有失眠的痴呆患者有效，特别是对昼夜节律紊乱和失眠患者有轻、中度疗效。荟萃分析显示，光照疗法结合其他干预措施，如鼓励痴呆患者外出锻炼、户外散步；限制咖啡或茶等兴奋剂摄入；减少白天卧床时间；改变生活习惯（固定作息时间、卧室只用来睡眠等）和睡眠环境（减少噪音、增加光照）等效果确切，能明显提高睡眠时间、减少觉醒次数与激越行为、增加白天清醒时间、提高认知水平。
【推荐意见】
1. 针对失眠病因的治疗是关键（IA级）。
2. 药物治疗是目前认知功能损害患者失眠的有效治疗方法。应避免长期使用镇静催眠药物，必要时每4周重新评估一次（IA级）。
3. 非BZDs和褪黑素受体激动剂是认知功能损害患者失眠治疗的首选催眠药物（IIB级），但必须监测其不良反应（IA级）；痴呆患者可以使用褪黑素缓释剂（2mg）（IIB级）；合并SDB患者，应避免或谨慎使用长效BZDs，必要时小剂量使用，尤其对于未治疗或不配合治疗SDB的痴呆患者（IIB级）。
4. 低剂量非典型抗精神病药物可用于伴严重激越、幻觉和（或）妄想的睡眠维持困难认知功能损害患者（IIB级）。
5. 低剂量曲唑酮可用于SDB患者（IIB级）；抗抑郁药（SSRIs、三环类、米氮平）和抗精神病药物可加重RBD和RLS （IIB级）。
6. 胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂可改善认知功能损害患者的认知和睡眠质量，服药或加量初期可能加重睡眠障碍 （IIB级）。
7. 尽量减少使用会加重失眠的药物：如利尿剂、β受体阻滞剂、支气管扩张剂、皮质类固醇激素、H2受体阻滞剂，确需使用应不晚于睡前6h服用（IIB级）。
8. 光照治疗有助于改善认知功能损害患者的认知与失眠症状（IIB级）。
9. 药物和CBT-I相结合可能更好（IIB级）。
五、日间过度思睡（EDS）的评估与管理
痴呆患者EDS患病率高达38.4%，其中AD患者有30.6%存在EDS；而DLB患者出现EDS比例更高，程度也更为严重，EDS往往出现在DLB患者的早期，而AD患者EDS多出现在疾病中晚期；EDS和RBD与PD相关认知功能损害患者的认知损伤程度相关，多巴胺受体激动剂可能会诱发EDS。
（一）诊断与评估
关注认知功能损害患者的EDS对改善日间功能有重要价值。EDS与居家护理的痴呆患者认知障碍严重程度呈正相关。日间多次的思睡扰乱了痴呆患者日常活动，部分患者会出现日落综合征，即傍晚激越、漫游、易激惹和思维混乱等现象。
调查痴呆患者的思睡情况，尤其是对中、重度痴呆患者，详细了解照料者观察到的临床印象是关键，如能配合ACT检查则更准确。认知功能下降的幅度与主观问卷评估EDS的严重程度相关，Epworth思睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）是评价EDS常用的主观问卷。ESS>10分为思睡。对于不能坚持准确记录睡眠日志的认知损害伴EDS患者来说，ACT是一种良好的检测工具，能够连续评估数日的睡眠-觉醒模式。部分患者可在整夜PSG监测后，再通过多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）或清醒维持试验（maintenance of wakefulness test，MWT）来客观评估EDS。因EDS可能与中枢性睡眠增多有关，如发作性睡病或原发性睡眠增多，需注意与这些疾病鉴别。诊断认知功能损害患者，特别是住护理机构的AD患者和VaD患者是否患EDS时，应排除罹患SDB的可能。
【推荐意见】
1. MCI和痴呆患者要评估EDS，特别是住护理机构的患者（IA级）。
2. 可以通过ESS（IIB级）、ACT（IIIC级）、MSLT或MWT（IIB级）问卷评估MCI和轻度痴呆患者的EDS的严重程度。
3. 中度至重度痴呆者，主要基于详细的病史和照顾者报告的临床印象（IA级）。
4. 怀疑有中枢性嗜睡的患者，需警惕发作性睡病或特发性过度嗜睡（IA级）。
5. 伴有EDS的患者，必须除外SDB，特别是住护理机构的患者（IIB级）。
（二）管理与治疗
EDS的治疗应在行为治疗的基础上针对病因进行。通过改善生活方式和睡眠卫生教育，可以改善睡眠质量差而导致的EDS。由SDB和（或）RLS相关睡眠质量差而导致的EDS，首先应治疗SDB和（或）RLS。需注意由治疗躯体与精神疾病的相关药物不良反应导致的EDS。治疗PDD和DLB相关的睡眠增多时，应特别注意EDS与疾病本身及其相关药物治疗的关系，如多巴胺能药物可能导致日间思睡。
【推荐意见】
1. 治疗EDS，应给予生活方式和睡眠卫生指导（IA级），多种方法相结合，治疗包括日间光照、减少夜间光照、参加体育锻炼和社会活动、规律觉醒和睡眠时间（IIB级）。
2. 低剂量莫达非尼（100-200mg/d）可能是有益的，但超出适应证范围，且对老年人和共病心血管疾病患者须谨慎使用（IIIC级）。
3. γ-羟丁酸钠（3-9mg/晚）可改善PD患者夜间睡眠、日间思睡和疲劳症状（IIIC级）。
4. 司来吉兰（5-10mg/d）具有兴奋作用，可改善日间思睡，但缺乏充足证据（IIIC级）。
5. 中枢性睡眠增多如发作性睡病和原发性睡眠增多患者应考虑给予相应的药物治疗（IIB级）。
6. 合并中枢性睡眠增多如发作性睡病和原发性睡眠增多者应给予相应药物治疗（IIB级）。
六、睡眠呼吸障碍（SDB）的评估与管理
认知功能损害患者最常见睡眠障碍类型是SDB，发生率约60%，其中33%-53%AD、58.7%MCI、74.4%VaD、68%FTD、76%DLB/PDD患者存在不同程度的SDB。SDB可损害认知功能损害患者的执行能力，表现为信息处理速度减慢，短时记忆广度减少，警觉性下降。
（一）诊断与评估
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是最常见SDB类型，OSAHS三个关键症状是日间思睡、打鼾和睡眠呼吸暂停。如果持续和频繁出现上述中的两个症状，考虑存在SDB高风险。PSG是明确认知功能损害患者是否存在OSAHS的金标准；ESS量表仅与睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）有关，但不能表明呼吸暂停的严重程度。
【推荐意见】
1. 应对OSAHS患者或知情者询问是否存在EDS、打鼾和睡眠呼吸暂停三个临床特征（IA级）。
2. 柏林问卷可用于评估OSAHS的风险程度（IIB级）。
3. 对能配合检查的疑似伴有OSAHS的认知功能损害患者，应使用PSG确诊，并依照指南和推荐意见进行治疗（IA级）。
（二）管理与治疗
应加强对轻中度痴呆患者的OSAHS筛查，对伴OSAHS的痴呆患者进行持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗可以改善其认知功能。此外，单水平CPAP治疗，可改善共患OSAHS的痴呆患者的睡眠质量、日间思睡和情绪障碍，同时治疗SDB可能会减少躁动、减轻照料者的负担、延长患者家居生活的时间。痴呆患者使用CPAP呼吸机时，必须指导照料者配合。
多奈哌齐改善AD患者认知功能的同时，也能够促进睡眠结构恢复正常，改善入睡困难和REM期睡眠，提高睡眠质量，从而改善日间功能。多奈哌齐还能改善痴呆患者OSAHS的严重程度、认知功能和血氧饱和度。
【推荐意见】
1. 应对各类型SDB患者进行治疗（IA级）。
2. CPAP是大多数SDB患者的一线治疗方法（IA级）。
3. 无论年龄大小和认知功能障碍的程度，对于能够依从的有认知功能障碍的OSAHS患者提供CPAP治疗是合理的（IIB级）。
4. 积极治疗VaD伴随的SDB（IA级）。
5. 对不耐受CPAP的患者，可试用双水平或自动调节CPAP呼吸机治疗（IIB级）。
6. 多奈哌齐可改善认知功能障碍患者OSAHS的严重程度、认知功能和睡眠质量（IIB级）。
七、RBD的评估与管理
认知功能损害患者RBD发生率约22.6%。RBD在PD、DLB发生率相对较高，而在AD、FTD、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性中发生率相对较低。RBD患者5年发展成神经系统退行性病的风险为17.7%-33.1%，10年为40.6%-75.7%；RBD随访研究提示出现PD的比例为33.8%-53.8%，DLB的比例为26.9%-44.6%，AD的比例为15.4%，轻度认知功能障碍的比例为18.5%。
（一）诊断与评估
ICSD-3关于RBD诊断标准（注：认知功能障碍伴发的RBD为神经系统退行性疾病继发的RBD，须同时符合A-C项标准）：A.重复发作的睡眠相关的言语和（或）复杂的运动行为；B.PSG证实这些行为发生在REM睡眠期，或者根据临床病史出现梦境相关的行为，推测该行为发生在REM睡眠期；C.PSG证实REM睡眠期出现骨骼肌失弛缓现象；D.不能用其他睡眠障碍、神经精神障碍、内科疾病、药物或物质滥用解释。
RBD发作不一定导致患者完全觉醒，患者可在惊醒时描述梦境内容，但痴呆患者可能无法回忆和描述梦境。RBD鉴别诊断包括NREM期异态睡眠、睡眠呼吸障碍、周期性腿动、夜间发作的癫痫、夜间节律性运动障碍。
【推荐意见】
1. 视频PSG是确诊RBD的金标准 （IA级）。
2. RBD筛查问卷（REM sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ）与香港版RBD问卷（RBDQ-HK）均可用于RBD筛查，RBDQ-HK可用于评估RBD的发作频率和严重程度；RBD严重程度量表（REM sleep behavior disorder severity-scale，RBDSS）可用于评估患者症状的特点 （IIA级）。
（二）管理与治疗
RBD治疗目标是减少异常发声、行为的频率及减轻程度，降低患者本人与照料者受伤风险。药物治疗和安全防范措施能够为RBD患者提供安全和有效的管理。应培训患者及其照料者使用简单方法加强防护，如使用有护栏的床、卧室放置地毯、移走锋利的器物，以减少坠床和受伤风险。
【推荐意见】
1. 强烈推荐采取措施减少伤害和坠床风险，取走卧室与床旁具有潜在危险的物品（IA级）。
2. 药物治疗和安全防范措施相结合，能更有效管理RBD（IIB级）。低剂量氯硝西泮（0.25-0.5mg/d）治疗伴认知障碍RBD患者有效，必要时可增量至1.0mg/d（IA级），但应谨慎使用以避免出现跌倒和加重认知损害（IIB级）。褪黑素有一定辅助睡眠作用，有效剂量为2-12mg/d，睡前30min应用 （IIB级）。多奈哌齐、左旋多巴、卡马西平、氯氮平、喹硫平、唑吡坦、佐匹克隆和右佐匹克隆对认知功能损害患者的RBD有一定疗效，但使用过程中必须仔细监测（IIIC级）；抗抑郁药、抗精神病药、β受体阻滞剂和曲马多，可诱发或加剧RBD，应停止应用或不晚于睡前6h应用（IIIC级）。
3. 床旁报警装置可降低患者的伤害性事件（IIB级）。
4. 避免酒精摄入（IA级）。
八、不宁腿综合征（RLS）的评估与管理
在变性痴呆和VaD中临床确诊的RLS患病率为6.1%；AD患者铁缺乏和服用多巴胺拮抗剂，也是RLS发病风险与加重的因素。
（一）诊断与评估
根据国际RLS标准，认知功能损害患者临床诊断RLS必须符合4个核心标准：（1）你最近有没有因不舒服感觉而需要活动你的腿和（或）胳膊?（2）起床和行走后有没有改善或缓解这种感觉?（3）坐着或者躺着休息的时候，是不是感觉特别不舒服?（4）傍晚或晚上感觉更严重？
大多数痴呆患者由于无法理解和准确回答RLS问诊，常需要通过客观检查确诊RLS，如观察其腿部运动和行为，根据晚上和深夜对腿部不适的揉捏动作，确定是否存在RLS。RLS可能与痴呆患者的夜间躁动行为有关：（1）下肢有痛苦和不适的迹象，如摩擦或揉捏腿，出现与下肢不适相关的呻吟；（2）下肢存在过多的活动，如踱步、坐立不安、反复踢腿、不断在床上翻身、腿部拍打床垫、坐起晃动双腿、踏车样动作、重复踏步、揉搓双脚、不能保持坐姿等；（3）非活动期间和活动减少时，腿部不适的迹象更严重；（4）第（1）、（2）条标准只存在于晚上、夜间或较日间更强烈。排除标准：以下这些表现不能单纯由其他疾病与现象解释，如肌痛、静脉淤血、腿部水肿、关节炎、腿肌肉痉挛、位置不适和习惯性顿足等。RLS鉴别诊断包括周围神经病、间歇性跛行、抗精神病药物引起的静坐不能、静脉曲张、关节炎、腿痉挛、姿势不适、腿局部病变等。
国际RLS评定量表是主观评测RLS的工具，可评估疾病的症状、疾病对睡眠和生活质量的影响。PSG监测发现55%痴呆患者的PLMs指数>15，其中35%为服用SSRIs期间出现RLS，SSRIs是RLS最常见的危险因素。另有研究发现RLS与肾功能不全、缺铁、血清铁蛋白下降有关。
【推荐意见】
1. 入睡困难的认知功能损害伴失眠患者，应询问入睡前腿部不舒服的感觉（IA级）。
2. 认知功能损害患者RLS诊断，必须符合国际RLS4项核心标准（IA级）。
3. 中重度痴呆患者因无法回答用于临床确诊RLS评估的问题，可通过观察行为来诊断临床很可能的RLS（IA级）。
4. 国际RLS评定量表可用于评测疾病症状、对睡眠和生活质量的影响（IIB级）。
5. 支持临床诊断的标准有：RLS家族史、多巴胺能药物和铁剂能改善症状（IIA级）。
6. 临床确诊或临床可能的RLS患者，应检查血清铁蛋白（IA级）。
7. 检查有无共患疾病、使用的药物、酒精滥用和咖啡因摄入等，并进行干预或治疗（IA级）。
8. 如同时存在PLMs，则支持RLS诊断（IIB级）。
9. ACT（特别是踝部ACT）检测可获取与入睡困难和睡眠紊乱相关的RLS和PLMs信息，但不能完整地评估PLMs（IIIC级）。
10. PSG监测可确诊不能使用问卷和量表的疑似RLS患者（IIB级）。
（二）管理与治疗
2014年国际RLS研究协会发表了关于长期治疗RLS的建议：非药物治疗可作为轻度RLS患者治疗方法，也可作为严重RLS患者的辅助治疗。干预措施包括：避免使用酒精、烟草、咖啡因以及导致病情恶化的药物（如抗组胺药、抗抑郁药、止吐药）；改变生活方式、睡眠卫生和适度规律的锻炼，有助于RLS患者睡眠改善。
对于认知功能损害患者，非麦角类多巴胺受体激动剂是一线促智治疗药物，而睡前2h服用可能诱发痴呆患者的精神症状。普拉克索（0.25-0.75mg）、罗匹尼罗（1.5-4.6mg）和罗替戈汀透皮贴剂（1-3mg/24h），在6个月治疗期内被认为是有效的；罗替戈汀透皮贴剂在治疗1年后耐受性良好，并对中重度RLS患者仍有疗效，在一个稳定剂量内（2-3mg/24h）对RLS患者的有效期可长达5年。除非是难治性RLS患者，否则不推荐使用培高利特和卡麦角林。大量研究表明，RLS患者短期使用左旋多巴/苄丝肼（100/25-200/50mg）或缓释左旋多巴/多巴丝肼（100/25mg）是有效的，但由于左旋多巴有使原有症状恶化或症状反跳的可能，临床已经减少使用。抗惊厥药（如加巴喷丁、普瑞巴林）是在使用多巴胺受体激动剂无满意疗效时而采用的二线治疗药物，普瑞巴林、加巴喷丁能改善RLS症状与下肢持续疼痛，不会恶化精神症状，特别是对于LBD患者。阿片类药物（如曲马多、氢可酮、羟考酮、美沙酮）对重度RLS有效，但应谨慎使用，特别是伴SDB老年认知功能损害患者。睡前服用0.5-1mg氯硝西泮可改善RLS患者感觉异常，减少睡眠-觉醒，降低NREM睡眠脑电图的不稳定性，但不能治疗PLMs。
【推荐意见】
1. 非药物治疗用于轻度RLS患者治疗，或作为程度较重RLS患者的辅助治疗（IIB级）。
2. 戒除烟酒、咖啡因，避免加重RLS的药物（IIB级）；睡眠卫生保健和适度规律锻炼可能有助于缓解RLS症状（IIIC级）。
3. 针对缺铁相关RLS（血清铁蛋白≤75mg/L或转铁蛋白饱和度<20%），必须积极治疗缺铁（IA级）。
4. 非麦角类多巴胺受体激动剂（普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗）是认知功能损害患者伴有中重度RLS的一线治疗药物，透皮贴或服用缓释剂型疗效均较好（IA级）。
5. 不推荐使用培高利特和卡麦角林（IA级）。
6. 左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/苄丝肼控释片在睡前服用（IIB级），但部分患者在使用左旋多巴/苄丝肼后会引起症状加重（IA级）。
7. 加巴喷丁和普瑞巴林是RLS二线治疗用药，伴失眠、疼痛、冲动控制障碍和焦虑症情况下可作为初始治疗方案（IA级）。
8. 重度RLS患者可应用阿片类药物、丙戊酸盐和卡马西平（IIIC级）。
9. 氯硝西泮可改善RLS的感觉异常，降低睡眠中觉醒次数（IIB级）。
10. 抗抑郁药和抗精神病药会恶化RLS/PLMs，必要时应评估睡眠相关的运动障碍，并在睡前6h外服用（IIB级）。
九、昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍（CRSWDs）的评估与管理
44%AD患者存在CRSWDs，40%AD患者伴有日落综合征，上述症状严重影响患者及照料者生活质量，增加其他脏器损伤风险，延长住院时间。
（一）诊断与评估
CRSWDs在认知功能损害的MCI期或更早阶段出现，呈现：睡眠明显片段化，觉醒次数增加；NREM减少大于REM减少；夜间徘徊不睡、入睡及维持困难。睡眠时相变化主要为不规则睡眠-觉醒节律、睡眠-觉醒时相延迟障碍及睡眠-觉醒时相提前障碍。认知功能损害患者在出现CRSWDs的同时，常有90%的患者伴有精神行为异常及昼夜节律的变化，其中最突出的精神行为异常为日落综合征。
CRSWDs的诊断需要调查入睡和起床时间，包括至少1周睡眠日记，并记录治疗睡眠障碍的具体方法及药物剂量。ACT检测结果对于诊断有重要作用。一些昼夜节律的生理指标（如微光褪黑激素分泌、最低核心体温）是确认CRSWDs的辅助工具。鉴别诊断CRSWDs需考虑痴呆患者其他的精神行为症状，如抑郁、淡漠与焦虑。
根据ICSD-3对CRSWDs的诊断标准：
1. 睡眠-觉醒紊乱（ISWRD）诊断必须同时满足以下所有标准：A.患者长期反复24h内不规则睡眠-觉醒发作，在计划的睡眠时间内失眠、在日间过度思睡（或需小睡）或两者均有；B.症状持续≥3个月；C.≥7d的睡眠日志或ACT监测显示无主睡眠期，在24h内有多次（至少≥3次）不规则睡眠；D.排除其他睡眠障碍、内科或神经精神疾病、药物与物质使用情况。
2. 睡眠-觉醒时相延迟障碍（DSWPD）诊断必须同时满足以下所有标准：A.主要睡眠-觉醒时间较期望的或所需要的睡眠-觉醒时间显著延迟（患者或照料者证实长期反复在期望或要求的时间入睡或觉醒困难）；B.症状持续≥3个月；C.若允许自然睡眠，则睡眠质量和时间正常且与年龄匹配，但仍为推迟的24h睡眠-觉醒节律；D.至少7d（最好14d）的睡眠日记或ACT监测显示睡眠时相一贯延迟（监测时段应连续并包括工作/学习日及休息日）；E.睡眠-觉醒障碍不能用其他类型睡眠障碍、内科和神经或精神疾病、药物与物质使用解释。
3. 内在昼夜节律性睡眠-觉醒障碍（ASWPD）诊断必须同时满足以下所有标准：A.要睡眠-觉醒时间较期望或需要的时间提前；B.症状≥3个月；C.如果允许自然醒，除睡眠-觉醒时间提前外，患者睡眠质量及时间可获改善；D.至少7d的睡眠日记或ACT监测显示睡眠时段总是稳定提前（监测时段应连续并包括工作/学习日及休息日）；E.睡眠-觉醒障碍不能用其他类型睡眠障碍、内科疾病、神经疾病或精神疾病、药物或物质使用解释。
【推荐意见】
1. 在照料者配合下，仔细调查白天入睡和觉醒时间以评估CRSWDs（IA级）。
2. 至少连续记录7d的睡眠日记和（或）使用7dACT检测以确诊CRSWDs（IIB级）。
3. 中文版清晨型与夜晚型问卷可以评估睡眠时相类型，并鉴别睡眠-觉醒模式和CRSWDs（IIB级）。
4. 时相标记（如核心体温、褪黑激素）可能有助于诊断（IIIC级）。
（二）管理与治疗
CRSWDs的首选治疗是非药物疗法，管理措施包括：光照治疗与褪黑素应用相结合，并通过体育锻炼、增加社交活动帮助患者建立规律的睡眠-觉醒节律。蓝光治疗有助于睡眠维持障碍和睡眠时相提前的痴呆患者，而清晨光照有利于睡眠时相延迟的患者；傍晚强光照射可改善痴呆患者夜间睡眠质量和减少日间思睡。运动有益于认知功能损害患者的整体健康与睡眠，推荐患者参与一些力所能及、规律的运动。鼓励照料者增加患者白天日光照射的时间。日落综合征的治疗也需基于患者生活方式和环境的调整。
药物治疗应坚持小剂量、短期用药原则，并避免应用BZDs药物。有研究表明，外源性褪黑素对于重置生理性睡眠-觉醒周期作用有效，但在下午1-2点使用褪黑素对睡眠时相提前的痴呆患者有效。褪黑素和光照治疗可以稳定睡眠-觉醒节律，缩短痴呆和PD患者入睡时间。
【推荐意见】
1. 蓝光治疗可改善认知功能损害患者的睡眠维持障碍和睡眠时相提前，而清晨光照治疗有助于治疗睡眠时相延迟（IIIC级）。
2. 傍晚光照治疗可增加患者夜间睡眠时间并减少日间思睡（IIIC级）。
3. 褪黑素和光照结合治疗对于痴呆和PD患者有效（IIB级）。
4. 患者睡眠时应避免暴露在光线下，鼓励患者增加日间自然光照和体育活动（IIB级）。
5. 下午1-2点应用褪黑素，可改善痴呆患者的ASWPD症状（IIIC级）。
6. 日落综合征的治疗也基于患者的生活方式和环境的改变（IIB级）。
7. 镇静催眠药原则上不用于治疗痴呆患者的CRSWDs（IA级）。
十、中医药治疗
中医着眼于在整体观念指导下，根据具体情况进行辨证施治。目前针对认知功能损害患者睡眠障碍的治疗仅有少数报道，例如养血清脑颗粒可改善PD患者EDS，络氧疗法可增加伴发失眠的痴呆患者的睡眠时间。目前，该领域尚缺乏大样本、多中心的随机、双盲、安慰剂、对照的临床研究。
指南/共识制定专家委员会成员
（按姓氏拼音顺序排列）
邓丽影（南昌大学第二附属医院神经内科）；顾平（河北医科大学第一医院神经内科）；韩芳（北京大学人民医院呼吸内科）；黄颜（中国医学科学院北京协和医院神经内科）；黄志力（复旦大学医学神经生物学国家重点实验室）；贾建军（解放军总医院神经内科）；蒋晓江（陆军军医大学大坪医院神经内科）；季建林（复旦大学附属中山医院心理医学科）；李宁（首都医科大学宣武医院神经内科）；李焰生（上海交通大学附属仁济医院神经内科）；李雁鹏（海军军医大学长征医院神经内科）；李舜伟（中国医学科学院北京协和医院神经内科）；刘春风（苏州大学附属第二医院神经内科）；罗本燕（浙江大学医学院附属第一医院神经内科）；龙小艳（中南大学湘雅医院神经内科）；乐卫东（大连医科大学附属第一医院神经内科）；马建芳（上海交通大学附属瑞金医院神经内科）；潘集阳（暨南大学附属第一医院精神心理科）；彭丹涛（中日友好医院神经内科）；尚伟（山东大学第二医院神经内科）；沈扬（北京大学第三医院神经内科）；宿长军（空军军医大学唐都医院神经内科）；唐向东（四川大学华西医院睡眠医学中心）；唐吉友（山东大学千佛山医院神经内科）；王涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科）；王赞（吉林大学白求恩第一医院神经内科）；王玉平（首都医科大学宣武医院神经内科）；吴惠涓（海军军医大学长征医院神经内科）；吴中亮（空军军医大学西京医院神经内科）；徐江涛（解放军乌鲁木齐总医院神经内科）；肖世富（上海交通大学附属精神卫生中心精神科）；薛蓉（ 天津医科大学总医院神经内科）；尹又（海军军医大学长征医院神经内科）；于逢春（北京大学第三医院海淀院区神经内科）；于欢（复旦大学附属华山医院神经内科）；詹淑琴（首都医科大学宣武医院神经内科）；张斌（南方医科大学南方医院精神科）；张鹏（解放军第九十一中心医院神经内科）；张红菊（郑州大学人民医院神经内科）；张熙（解放军总医院神经内科）；赵忠新（海军军医大学长征医院神经内科）
中华医学杂志 2018年9月第51卷第9期
作者：中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 中国医师协会神经内科分会睡眠障碍专业委员会 中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会（顾平 吴惠涓 张斌 王赞 薛蓉 黄颜 李宁 尹又 执笔）