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神经综述：抗生素相关的癫痫发作
抗生素的选择需要考虑受累器官的药物生物利用度以及相关病原体对药物的敏感度或潜在的耐药性。后者已日渐成为全世界关注的焦点，特别是多重耐药菌的出现，使得这一问题更加严峻。当然，临床医生对于抗生素诱发癫痫发作这一副作用也应该有所重视，尽可能避免给患者带来伤害。
抗生素常与症状性癫痫发作和癫痫持续状态（SE）有关。抗生素相关的癫痫发作绝大部分为全面性强直-阵挛或非惊厥性，后者可能被忽视，或误认为是谵妄或脑病。症状性癫痫发作的死亡率较高，达10%到40%。
一纳入12617例内科住院患者的研究发现，药物相关的症状性癫痫发作发生率约为0.13%，但与使用抗生素密切相关的癫痫发作出现率的报道几乎没有。多达10%的SE患者可能与服用抗生素相关，15%的药物相关癫痫发作患者可发展为SE。其中广谱抗生素更常引起癫痫发作，包括β内酰胺类，三代和四代头孢，奎诺酮类等，特别是当血药浓度较高时。
（图1：Tricyclics：三环类抗抑郁药；Venlafaxine：文拉法辛；AntiD：抗抑郁药；Buproprion：安非拉酮；Antipsychotic：抗精神病；Cocaine：可卡因；MDMA：3, 4-亚甲二氧基-脱氧麻黄碱；Amphet：安非他明；Tramadol：曲马多；Diphenhydramine：苯海拉明；Isoniazid：异烟肼）
β内酰胺类
青霉素：在第一次临床使用时便认识到其有潜在的致痫可能，在多种动物模型上也得到了验证。症状性癫痫发作可能源自青霉素与抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的相互作用，导致GABA能抑制减少，使得兴奋性皮质传入诱发癫痫发作（图2）。各种青霉素G或苯甲异噁唑青霉素相关癫痫发作的病例报道或病例系列研究有共同点，所有患者服用青霉素的剂量较大，或有肾功能不全，或两者均有。
阿莫西林/克拉维酸：报道较少，因为其在美国并不常用（抗菌谱有限且缺乏有效的静脉制剂）。
哌拉西林/他唑巴坦：诱发的癫痫发作也有报道。类似于青霉素G，多数患者在大剂量使用或肾功能不全时出现，此时抗生素血药浓度可能已经达到中毒水平。
青霉素通常通过肾脏快速清除，大约20%通过肾小球，60%-90%通过肾小管排泄。除大剂量药物外，肾功能不全导致的药物排泄率下降是促成癫痫发作的重要因素。动物实验表明，血脑屏障破坏对于青霉素相关的CNS毒性而言并没有那么重要。
头孢菌素：服用该药的患者，如果有肾功能不全，可能出现CNS毒性。脑内或CSF内高浓度的头孢菌素可降低癫痫发作阈值，通过剂量依赖机制竞争性拮抗GABAA受体（图2）。尽管头孢唑啉（cefazolin）被认为是头孢菌素中最容易引起癫痫发作的药物，但实际上所有四代头孢均可引起癫痫发作甚至非惊厥性癫痫持续状态，如头孢替安，头孢克肟，头孢曲松，头孢他啶以及头孢吡肟等。需要强调的是，临床医生需警惕头孢吡肟的神经毒性，除可引起症状性癫痫发作外，也可出现脑病样EEG改变，如周期性癫痫样放电和三相波。因此，美国FDA在2012强调对于肾功能不全的患者在给予头孢吡肟时应调整剂量。
碳青霉烯类：其突出特点是能透过血脑屏障，故可用于CNS感染的治疗，但也容易诱发癫痫发作。碳青霉烯类结构上类似β内酰胺环，故而可以与GABAA受体相互作用，作为GABA拮抗剂发挥作用（图2）。亚胺培南可能较美罗培南容易引起癫痫发作。一项纳入1754例亚胺培南治疗患者的研究中，有3%出现癫痫发作，这其中31%被认为与亚胺培南有关。美罗培南的是第二常用的碳青霉烯类药物。其诱发癫痫发作的可能性较小。在6000例以上使用美罗培南患者中，仅0.07%出现可能与药物相关的癫痫发作，另一项843例老年患者伴肾功能不全的研究中，癫痫发作出现率为0.1%。除了直接诱发癫痫发作外，美罗培南等也可引起癫痫患者发作，因其可通过不同方式与丙戊酸相互作用，使得丙戊酸血药浓度急剧下降（图2）。
氟喹诺酮类
动物实验提示该药可通过特定结合位点阻断颅内GABAA受体，从而抑制GABA能传递（图2）。环丙沙星可导致谵妄，幻觉和癫痫发作，但仅限于个案。诺氟沙星和左氧氟沙星的报道则更少。
大环内酯类
最常用的两种，红霉素和克拉霉素，均抑制CYP3A4，与卡马西平合用时可导致后者达到中毒血药浓度（图2），出现症状性卡马西平过量癫痫发作或癫痫持续状态。但目前相关的报道极少。
其他
在结核治疗中，异烟肼可引起较多的神经系统副作用，特别是周围神经病，精神异常，癫痫发作，以及罕见SE。异烟肼可灭活水合5’磷酸吡哆醛，后者是GABA形成的必需辅酶。GABA形成减少，谷氨酸积聚过多，导致神经去抑制，过度兴奋和癫痫发作。利福平对CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4和葡萄糖醛酸酶有较强的诱导作用，引起药物清除率升高，血药浓度降低，与通过CYP450代谢的抗癫痫药物（苯巴比妥，苯妥英，丙戊酸，卡马西平，乙琥胺，噻加宾，唑尼沙胺，托吡酯，吡仑帕奈，拉莫三嗪和一些苯二氮卓类药物）合用时有诱发癫痫发作的风险。
表1 成人抗生素使用诱发的症状性癫痫发作和癫痫持续状态
抗生素 | 事件发生率 | AAN证据级别 | 报道的症状性癫痫发作 | 相关危险因素 |
青霉素 | ||||
青霉素G或苯甲异噁唑青霉素 | 多达5% | IV级 | 全面性肌阵挛性发作＞惊厥性发作 | 肾功能不全；脑内病灶 |
阿莫西林/克拉维酸 | - | - | - | - |
哌拉西林/他唑巴坦 | - | IV级 | 全面性强直-阵挛发作＞NCSE | 肾功能不全 |
头孢菌素类 | ||||
头孢唑啉（1代） | 80%伴肾功能不全 | IV级 | 全面性强直-阵挛发作＞NCSE＞CSE | 肾功能不全；鞘内注射头孢唑啉 |
头孢替安（2代） | - | IV级 | 全面性强直-阵挛发作（1例） | 精神障碍 |
头孢克肟（3代） | - | IV级 | NCSE（1例） | 肾功能不全；癫痫 |
头孢曲松（3代） | - | IV级 | NCSE（1例） | 肾功能不全 |
头孢他啶（3代） | - | IV级 | NCSE | 肾功能不全；脑内病灶 |
头孢吡肟（4代） | 多达11% | III-IV级 | NCSE＞全面性发作＞肌阵挛 | 肾功能不全；脑内病灶 |
碳青霉烯类 | ||||
亚胺培南 | 多达5% | III-IV级 | 全面性强直-阵挛发作 | 肾功能不全；癫痫；脑内病灶；茶碱治疗（3例） |
美罗培南 | 多达1% | III-IV级 | 全面性惊厥性发作＞强直-阵挛发作 | 肾功能不全；癫痫服用丙戊酸；脑内病灶 |
多利培南 | 多达1.2% | III级 | 全面性强直-阵挛发作 | 癫痫 |
厄他培南 | - | IV级 | 全面性强直-阵挛发作＞惊厥性发作 | 肾功能不全；癫痫服用丙戊酸；脑内病灶 |
氟喹诺酮类 | ||||
环丙沙星 | - | IV级 | 全面性惊厥性发作＞复杂部分性SE | 肾功能不全；合用茶碱；精神障碍；之前有过癫痫发作 |
诺氟沙星 | - | IV级 | 全面性发作 | 之前有过癫痫发作 |
莫西沙星 | - | IV级 | 全面性发作或SE | 肾功能不全；精神障碍 |
左氧氟沙星 | - | IV级 | 全面性发作＞NCSE | 肾功能不全；癫痫 |
加替沙星 | - | IV级 | 全面性强直-阵挛SE | 肾功能不全；之前有过癫痫发作 |
阿拉曲伐沙星 | - | IV级 | 全面性发作（1例） | - |
大环内酯类 | ||||
克拉霉素 | - | IV级 | 全面性发作 | 精神障碍 |
红霉素 | - | IV级 | 强直-阵挛发作 | 精神障碍 |
阿奇霉素 | - | - | - | - |
其他 | ||||
磺胺甲基异恶唑 | - | - | - | - |
氨基糖甙类 | - | - | - | - |
糖肽类 | - | - | - | - |
脂肽类 | - | - | - | - |
四环素类 | - | - | - | - |
AAN：美国神经病学学会；CSE：惊厥性癫痫持续状态；NCSE：非惊厥性癫痫持续状态
表2 癫痫患者中抗生素相关的症状性癫痫发作和癫痫持续状态（综合文献）
抗生素 | 症状性癫痫发作 | 先前的抗癫痫治疗 | 稳定的抗癫痫治疗 | 抗癫痫治疗期间AED血药浓度 | 抗生素与AEDs的相互作用 | 其他危险因素 |
头孢菌素类 | ||||||
头孢克肟（3代） | NCSE | 卡马西平和左乙拉西坦 | 是 | 未达治疗浓度 | 怀疑 | 肾功能不全 |
碳青霉烯类 | ||||||
美罗培南 | 癫痫发作 | 丙戊酸 | 否 | 未达治疗浓度 | 怀疑 | 无 |
癫痫发作 | 丙戊酸 | 是 | 未达治疗浓度 | 怀疑 | CNS术后 | |
多利培南 | 癫痫发作 | ？ | ？ | ？ | 不考虑 | 无 |
厄他培南 | 癫痫发作 | 丙戊酸 | 是 | 治疗浓度 | 怀疑 | 创伤性脑损伤 |
癫痫发作 | 丙戊酸 | 否 | 未达治疗浓度 | 怀疑 | 肾功能不全 | |
氟喹诺酮类 | ||||||
左氧氟沙星 | 癫痫发作 | 加巴喷丁和丙戊酸 | 是 | 治疗浓度 | 不考虑 | 肾功能不全，痴呆 |
AED：抗癫痫药物；NCSE：非惊厥性癫痫持续状态
（图2：不同抗生素诱发癫痫发作的可能机制）
治疗
多数为自限性，但如出现癫痫持续状态需紧急干预。
（图3：药物诱发癫痫发作的治疗流程）
（图4：药物诱发癫痫发作的推荐用药）
总结
根据国际抗癫痫联盟的分类，抗生素相关的癫痫发作归属于急性症状性癫痫发作。这些癫痫发作通常孤立出现，但也可能演变为SE，或反复发生。抗生素相关的症状性癫痫发作常见于β内酰胺类（特别是青霉素和第四代头孢），碳青霉烯类（主要为亚胺培南），在伴有肾功能不全，脑部病变或罹患癫痫（多数与药物相互作用有关）的人群中更易发生。氟喹诺酮类药物诱发癫痫发作的证据最少。需要注意的是，感染和伴随的发热可能降低癫痫发作的阈值。总之，关于抗生素与癫痫发作副作用的相关性的证据仍然不足，但仍应引起我们重视。特殊患者给予上述抗生素时建议监测血药浓度。考虑到多数肾功能不全或肾衰竭患者服用头孢菌素诱发的癫痫发作为非惊厥性，应行长程EEG检查，特别是当患者出现意识水平改变时。
[参考文献]
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3. Cock HR.Drug-induced status epilepticus.Epilepsy Behav. 2015 Aug;49:76-82.