神经综述：帕金森病眼球运动障碍研究进展
眼球运动功能检查作为神经系统体检的重要组成部分，常为神经系统疾病的诊断及鉴别诊断提供重要依据。研究发现，眼球运动障碍可作为某些神经系统退行性疾病的重要诊断依据，如多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）中常见的凝视诱发的眼震、巨大方波眼震；进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）中常见的眼球垂直运动障碍等。近年来，对帕金森病眼球运动的研究发现，帕金森病患者可出现眼球扫视幅度减小、扫视潜伏期延长、特殊扫视模式等，可能在帕金森病早期诊断、进展及鉴别诊断中发挥重要作用。我们就帕金森病眼球运动障碍的表现、检测方法及临床意义做一综述。
一、帕金森病眼球运动障碍的特征
扫视是最常见的眼球运动，是指人眼把新的观察目标反射的光线投射到黄斑中心凹，形成清晰的影像的过程，在此过程中双眼由注视一个物体快速跳跃至另一个物体，如生活中常见的眼球快速向闪光灯转动等。与之相对应的眼球运动是平稳追踪，后者指双眼紧随缓慢移动的物体而运动，如升国旗时注视国旗的缓慢移动等，眼球扫视与注意力、认知功能及肢体的运动均有关系。临床常用的眼球运动的检测方法为眼震电图。
（一）反射性扫视和自发扫视
扫视活动根据其起源可分为反射性扫视和自发扫视，反射性扫视由新出现在视野范围内的物体诱发，由主体的意愿启动，视觉通路参与反射性扫视，如空中飘来一只气球，我们的眼球快速锁定气球等；自发性扫视由额叶启动，由主体的记忆诱发，如准备查看书籍时，眼球先快速看向书本等。研究发现，帕金森病患者眼球运动障碍主要与扫视相关，帕金森病早期即可出现自发扫视障碍、扫视幅度减小等，尤其是记忆介导的扫视活动（即受试者依据提前记忆的目标位置，依次向记忆中目标点的位置快速扫视的过程）受累明显，而反射性扫视、眼球运动潜伏期和速度相对保留。帕金森病早期主要表现为复杂扫视运动受损，如记忆介导的扫视、反向扫视等。反向扫视是指受试者眼睛注视在检测屏幕中央的视觉信号，经过某一固定的间期，屏幕中央的视觉刺激信号随机出现于屏幕左侧或右侧，要求受试者扫视到刺激信号相反的位置。随着疾病进展，帕金森病患者反向扫视受累程度逐渐加重，主要表现为扫视准确性下降和扫视潜伏期延长。目前研究认为，上丘是控制自发扫视和反射性扫视的重要结构区域，自发扫视主要通过皮质-基底节-上丘通路发挥作用，而反射性扫视则经顶叶皮质直接投射至上丘中间层扫视相关结构区。帕金森病早期病理改变累及黑质和纹状体区，而反射性扫视通路未经过该区域，可能是反射性扫视早期相对保留的原因。自发扫视因与基底节功能密切相关，也逐渐成为研究者探索基底节功能的方法之一。
（二）扫视幅度
帕金森病患者早期即可出现扫视幅度减小，临床体检时，有时可发现帕金森病患者出现轻度眼球运动不到位现象，在眼震电图检测中，可明确观察到帕金森病患者，尤其在伴有认知功能障碍患者中可出现扫视幅度减小。
有研究发现，帕金森病患者向近处注视时，常出现眼球内聚困难，从而导致看近物障碍及复视，经多巴胺能药物治疗后症状可明显改善。某些帕金森病患者有复视的主诉，但仅有20％患者检查出眼球运动障碍。有研究表明，复视的出现与嗜睡相关，患者过度困倦会对眼球协调运动产生影响，从而引起复视。帕金森病患者常合并白天过度嗜睡等症状，可能是部分眼球运动正常的帕金森病患者出现复视现象的原因。
早期研究中，对帕金森病患者扫视幅度障碍研究结论不一，可能与研究纳入病例数过少有关。扫视不仅与眼球运动有关，而且与认知功能关系密切，其中包括预测性扫视、记忆介导的扫视、反向扫视等。预测性扫视是指一种受意志力控制的自主性扫视，包含对视觉目标的空间记忆能力。认知功能障碍患者中出现明显扫视幅度减小预示着皮质功能在介导眼球运动中的重要作用。反向扫视异常不仅与眼球运动异常有关，也与认知功能中的执行功能有关。大多数研究发现，帕金森病患者可出现明显的认知介导的扫视振幅减小，尤其是在预测性扫视、记忆介导的扫视及反向扫视检测中，这种改变在疾病早期即可出现，可能与早期基底节受累有关。早期帕金森病患者中出现反向扫视障碍，提示执行功能缺陷。有研究发现，行丘脑底核深部电刺激术（deep brain stimulation of the nucleus subthalamicus，DBS-STN）治疗后扫视幅度可改善，也从侧面证明基底节功能障碍在眼球运动障碍中发挥着重要作用。
（三）扫视潜伏期
多个团队研究均发现帕金森病早期扫视潜伏期延长并不明显，其扫视起始速度甚至比正常人更快，但随着疾病进展，潜伏期延长逐渐明显，提示帕金森病患者自发眼球运动起始困难。Nemanich等研究发现，合并冻结步态的帕金森病较不合并冻结步态帕金森病在反射性扫视和反向扫视中扫视潜伏期均延长，提示帕金森病冻结步态的发生可能与扫视的起始及控制障碍有关。Perneczky等研究发现帕金森病扫视潜伏期延长与额叶皮质局部萎缩相关，且帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）和帕金森病轻度认知功能障碍（Parkinson’s disease mild cognitive impairment，PD-MCI）患者有相似的扫视障碍，仅在损害程度方面存在差异，这种扫视障碍与帕金森病运动障碍及认知功能评估的严重程度呈正比。
二、帕金森病眼球运动障碍的可能机制
与眼球运动相关的解剖结构，如脑干、小脑、大脑半球，额叶眼区、顶叶眼区、辅助眼区和背外侧前额叶皮质等发出的神经纤维经基底节黑质网状部γ-氨基丁酸能神经纤维投射至上丘，黑质网状部对上丘起着持续性抑制作用，一旦抑制解除，上丘即发放神经冲动产生扫视。帕金森病患者黑质多巴胺能神经元凋亡可能对上丘抑制作用产生影响，从而影响扫视运动。然而，在近期不同研究中，对多巴替代治疗在改善帕金森病眼球运动障碍中的疗效异质性显著，有研究发现多巴胺能药物治疗无法改善帕金森病患者眼球运动障碍，也有研究发现药物治疗可部分改善帕金森病患者扫视潜伏期、振幅。对分别予多巴胺能药物治疗、DBS-STN治疗前后的帕金森病患者眼球运动障碍研究发现，DBS-STN仅对自发凝视转移（alternating voluntary gaze shifts，AVGS）频率有轻微改善作用，帕金森病平稳追踪运动可能与皮质非多巴胺损害有关，而AVGS损害可能与多巴胺能神经元功能障碍有关。因此，基底节及皮质结构可能均在帕金森病眼球运动障碍中起着重要作用。
三、眼球运动障碍研究的意义
（一）为疾病诊断提供新思路
与正常人不同的是，帕金森病患者向某个已记住的目标扫视受损，表现为多个短暂的扫视集合，呈现一种多步骤模式。这种扫视振幅减小可能与额叶皮质-基底节-上丘扫视通路受损有关，因为多巴胺能神经元的缺失，黑质网状致密部和脑干的联络纤维减少而引起扫视障碍。Blekher等研究发现，帕金森病眼球扫视的多步骤模式，在帕金森病与正常对照的鉴别诊断中作用显著，其敏感度为87％，特异度为96％。
PDD患者在复杂扫视和反向扫视运动方面较帕金森病无认知功能障碍者明显受损，提示扫视活动受损可能是帕金森病出现认知功能障碍的早期标志物。Mosimann等研究发现扫视潜伏期延长在鉴别帕金森病与PDD的敏感度≥60％，特异度≥88％。
（二）为帕金森病和帕金森综合征鉴别诊断提供依据
临床检查中，患者出现轻度眼球平稳追踪障碍、前庭-眼反射抑制或者视动性眼震需与正常老龄化改变相鉴别。老年人中上述改变都相对轻微，如果临床检查中发现其他类型的眼球运动障碍，需与其他帕金森综合征鉴别。MSA患者临床检查时即可出现明显的眼球运动异常，MSA-C型通常表现为凝视诱发向下的眼震，常有平稳追踪的障碍；而MSA-P型可出现与帕金森病类似的眼球运动障碍，但其可出现特征性的巨大方波眼震、轻中度扫视振幅减小、前庭-眼反射抑制及平稳追踪障碍，但同时在一例患者中出现上述眼球运动异常的集合在帕金森病中并不常见，可能为帕金森病和MSA鉴别提供支持依据。
PSP常见的具有诊断意义的眼球运动障碍表现为垂直扫视速度减慢，常出现于PSP-理查森型，随着疾病进展，PSP患者也可出现水平扫视速度减慢。向下凝视速度减慢被认为是该病的标志，且被纳入PSP诊断标准，但向上扫视障碍可出现甚至表现得更显著，在疾病晚期患者可出现扫视及平稳追踪消失。
关于路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）的眼球运动障碍尚无大型临床研究，部分病例报道中发现DLB与PDD眼球运动障碍相似，主要表现为扫视潜伏期延长、预测性扫视障碍。与PD-MCI和PDD相比，DLB反射性扫视的潜伏期延长更明显。
皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）标志性的眼球运动障碍为扫视起始困难或扫视不能，眼震电图检查中主要表现为扫视潜伏期延长。与PSP相比，其主要差别是，CBD扫视一旦起始，扫视速度正常；CBD平稳追踪损害较PSP更严重。
（三）为疾病治疗提供新方法
帕金森病扫视模式的改变可能为解释视觉在帕金森病康复治疗中的应用提供依据。临床中常发现，伴有冻结步态的帕金森病患者常在转弯时跌倒。正常人在转弯时是一种身体有次序的转动，先出现朝向转弯方向的眼球扫视，随之头部转动，躯干次之，最后才是足部，而帕金森病患者通常是整个身体的同时转动，扫视幅度减少，因此需要多个小扫视集合，从扫视开始到身体转动开始的时间延长，这种扫视的不协调性可能在帕金森病冻结步态机制中发挥一定作用。临床工作中，采用横线提示的方法，在地面上设置色彩鲜明的横线，横线之间的距离即为测试者行走时规定的步伐大小，该距离通常依据受试者正常状态下的平均步距、试验者的身高或者腿长而制定，为患者提供特定的视觉刺激，可结合步态及肢体康复训练，可显著改善患者冻结步态的发生。视觉刺激改善步态的机制尚不明确，但对视觉障碍的机制的深入了解有助于为疾病治疗提供新方法。
然而，目前尚没有明确且统一的机制来很好解释眼球运动异常与帕金森病的关联。同时，由于缺少系统性、大样本临床试验的支持，眼球运动在帕金森病的诊断和鉴别诊断上的地位仍十分有限。但眼球运动在临床检测中所具有的无创、简易等独特优势，将其作为一种用于研究、诊断、鉴别诊断的生物标志物存在一定的潜力。眼球运动检测可能为研究疾病诊断、进展及皮质受累提供新的标志物检测方法，为研究疾病的病因及疾病修饰治疗提供新的依据。
中华神经科杂志 2019年2月第52卷第2期
作者：陈亚瑟 徐倩 郭纪锋 唐北沙 严新翔（中南大学湘雅医院神经内科 ） 周小婷 孙启英（中南大学湘雅医院老年病学神经内科）