01
NMSF的流行病学特点
其他
神经综述：帕金森病非运动症状波动的临床研究进展
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是中老年常见、以损害运动功能为突出表现的神经变性疾病。除运动症状之外，PD患者还伴随焦虑、抑郁、记忆减退、疼痛等多种非运动症状（non-motor symptoms，NMS），NMS已经成为PD临床症状群的重要部分。近年来研究不断发现，随病程进展，较多的NMS可以呈现类似运动波动（motor fluctuation，MF）的变化，表现为1d内某个或数个症状在一定时间内加重或再现，称之为非运动症状波动（non-motor symptoms fluctuation，NMSF）。NMSF涉及临床症状繁多，根据受累系统大致归为三大类，即神经精神症状波动、自主神经症状波动和感觉症状波动。NMSF在起病数年内即可出现，随着病程进展发生率逐渐升高，是影响PD患者生活质量的重要因素。然而NMSF在临床识别和干预方面的关注度极少，国内尚无相关综述。文中对PD的NMSF流行病学特点和临床表现、危险因素、发生机制、临床干预等方面研究进行详细介绍，以期为后续临床诊治提供更充实的科学依据。
NMSF涉及症状众多，不同研究中报道的发生率不一致，可能与研究人群的生物学特征、疾病特征、药物干预情况和研究工具的差异有关。
1.1 神经精神症状波动 神经精神症状波动最为常见，总体发生率达100%。在神经精神症状波动中，情绪波动报道最多。一项Meta分析指出，伴发MF的PD患者在运动“关”期焦虑情绪的发生率为3.1%-67.7%，抑郁情绪的发生率为2.1%-71.4%，惊恐发作的发生率为3.1%-54.5%。认知损害症状波动较为常见，3.6%-4.0%的PD患者在运动“关”期出现反应迟钝，在已伴发认知损害的PD患者中，运动“关”期认知损害加重的比例高达100%。长病程PD患者中淡漠发生率超过50%，停用抗PD药物12h后、患者处于运动“关”期时，淡漠发生率显著上升（>85%）。此外，2%-49%的PD患者在运动“开”期出现幻觉，运动“关”期消失。
1.2 自主神经症状波动 伴发NMSF的PD患者中，自主神经症状波动总体发生率为19%-94%。运动“关”期中最常出现流汗、面部潮红、口干、排尿障碍等自主神经症状，发生率为28%-64%；胃部烧灼感、恶心、下肢水肿、打嗝、咳嗽等少见，发生率为2%-12%。
1.3 感觉症状及疼痛波动 伴发NMSF的PD患者中，感觉症状和疼痛总体发生率为30%-94%。国外报道，感觉症状较疼痛更为常见。伴发NMSF的PD患者中，运动“关”期出现静坐不能的患者发生率最高为54%，其次为全身发紧感、刺痛感和疼痛。中国一项多中心调查研究提示，疼痛在NMSF中最为常见，运动“关”期出现疼痛的患者比例为31.1%，提示NMSF在不同国家、不同人种间的发生情况存在一定差异。
NMSF较多见于伴发MF的PD患者，伴随着运动状态的转换（“开”/“关”期），患者呈现某个或多个NMS严重程度有或无的变化。不同类别的NMS发生波动的临床特点不同。值得注意的是，1例PD患者通常伴随多个NMS的波动，以神经精神症状波动合并自主神经症状波动，或神经精神症状波动合并感觉症状波动的形式最常见。NMSF临床特点见表1，2。
2.1 神经精神症状波动的临床特点 Witjas等对50例伴有MF的PD患者进行了详细的神经精神症状描述，研究发现较多神经精神症状包括：紧张、退缩、记忆困难、倦怠、濒死感、意志缺失、惊恐发作、攻击行为、羞耻感、木僵等在运动“关”期中频繁出现，发生率为67%-100%，这些症状在服用抗PD药物后进入运动“开”期而逐渐消失；与之相反，兴奋和亢进在运动“开”期出现，发生频率分别为76%和94%，运动“关”期逐渐消失。Storch等采用视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）量表评估100例长病程（平均病程11年）PD患者在服用抗PD药物前后NMS的严重程度变化，研究发现患者在服用抗PD药物后运动功能处于良好状态下，焦虑、抑郁和注意力问题的VAS平均得分分别为4分、10.1分和9.7分。停药12h后，焦虑、抑郁及注意力VAS评分显著上升，分别为16.0分、29.9分和28.8分。这些症状严重程度变化与性别、年龄、病程、运动功能无关。服用大剂量复方左旋多巴制剂（levodopa，L-dopa）、伴发异动和冲动控制障碍的PD患者更容易在运动“开/关”期出现显著的双向情绪波动和认知行为变化。幻觉在运动“开”期出现更为频繁，发生率为46%；运动“关”期显著减少，发生率下降至25%。也有研究认为幻觉不存在波动，推测结论不一致可能与研究对象的病程、多巴胺（dopamine，DA）药物使用差异等有关。
2.2 自主神经症状波动的临床特点 自主神经症状波动可涉及心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统和热调节异常。Witjas等报道伴发MF的PD患者呈现多种自主神经症状波动。大多数自主神经症状包括口干、呼吸困难、吞咽困难、排尿困难、便秘、喘鸣、面色苍白、腹痛、下肢水肿等在下次服药前和处于运动“关”期时频繁出现，发生率为70%-100%，症状在患者服药后进入运动“开”期后逐渐消失。饥饿感则出现在运动“开”期，发生率为89%，运动“关”期时逐渐消失。胃部烧灼感、打嗝症状的再现和消失与运动状态无关。然而，Storch等采用VAS量表评估服用抗PD药物前后NMS的严重程度变化，
研究发现，患者在服用抗PD药物后运动功能处于良好状态下，吞咽困难、流涎和膀胱紧迫感的VAS量表平均评分分别为4.2分、12.2分和13.3分。停药12h后，吞咽困难、流涎及膀胱紧迫感VAS量表得分显著上升，分别为9.7分、13.5分和19.6分。2015年该团队采用非运动症状评价量表（Non Motor Symptom Scale，NMSS）在服用抗PD药物前后评估NMS波动频率及严重程度。研究发现吞咽困难、流涎和膀胱紧迫感、性功能障碍在“开/关”期发生频率并无显著差异。因此，消化道症状（吞咽困难和流涎）、性症状、泌尿系症状（除尿急）可能更多表现为严重程度的波动，而在发生频率上并无变化。此外，也有研究报道便秘并不存在频率或严重程度的波动。
2.3 感觉症状和疼痛的临床特点 伴发MF的PD患者在运动“关”期频繁出现感觉和疼痛症状，如静坐不能、发紧感、刺痛感、弥漫性疼痛、神经痛、烧灼感等，发生频率为63%-75%。上述症状在下一次服药后、患者进入运动“开”期后完全消失。较少患者（5%-25%）也可在运动“开”期出现静坐不能、发紧感和烧灼感，运动“关”期症状消失。除关节疼痛和肢体（下肢）疼痛、神经痛以外，少部分患者还可主诉腹部疼痛、偏侧躯体疼痛和肌肉痉挛痛等。疼痛波动除发作频率的变化外，还可表现为程度的改变。Storch等研究报道，PD患者在接受抗药物治疗后、运动功能处于较好的情况下，疼痛频率仅为25%左右，当停用抗PD药物12h后，疼痛频率上升至50%，疼痛程度显著加重。
NMSF最早在MF的“关”期中被观察到，因此曾被认为是MF的后遗症。随着研究的深入，这一观点已被纠正。一项前瞻性研究对212例无症状波动的PD患者进行3年的临床随访发现，1.4%的PD患者最先出现NMSF，随病程进展逐渐发生MF。另有研究报道，14%的PD患者仅出现NMSF而无MF。近年也有研究发现，NMSF在发生时间和频率方面与MF的一致性较差。一项采用患者记日记方式观察NMSF的队列研究报道，连续5d的记录中，9项NMS发生波动的总频次和NMS“关”期（非运动症状出现或症状加重）总时间均显著低于MF发生总频次和关期总时间。所有NMS与运动症状在“开”期向“关”期转换的同步性较差，其中以神经精神症状波动与MF同步化最高，为25.9%-42.3%。自主神经症状波动与MF同步化为6.5%-16.5%。与MF比较，各种NMS之间发生波动的同步化更好。后续研究还发现，NMSF平均“关”期时间比MF的平均“关”期时间更长。由此可见，NMSF发生并不完全依赖于MF，NMSF存在特定的节律特点，与MF并不完全一致。
既往研究发现，伴发NMSF多见PD女性患者、起病年龄早、病程长、每日L-dopa剂量较大等临床特点。这些因素也是MF发生的危险因素，提示NMSF与MF关系密切，两者可能存在共同发生机制。Brun等研究发现MF是NMSF发生的独立危险因素。推测，上述因素可能通过加速MF出现，进而促进NMSF发生。
不同类型NMSF的影响因素可能存在差异，如每日较大L-dopa等效剂量、L-dopa治疗时程较长与神经精神症状波动密切相关；运动症状评分高与感觉症状波动密切相关；女性与情绪和疼痛症状波动密切相关。目前相关研究数据多来自单中心的临床研究，故结论仍需要多中心、纵向研究进行验证。
随着病程的进展，纹状体多巴胺能神经末梢进行性丢失、DA递质水平下降的基础上，外源非生理性给药方式加剧了纹状体突触间隙DA水平的波动，是PD患者发生MF的病理生理机制。目前推测NMSF发生可能存在类似的病理生理改变。动物实验和临床研究发现，较多NMSF的发生与脑内纹状体、纹状体外其他部位的DA递质衰减和功能异常密切相关。中脑-边缘系统中DA信号通路在调节情绪和动机中发挥重要的作用。动物研究发现，快感缺乏的PD大鼠模型中脑腹侧被盖区及腹侧纹状体DA能神经元显著减少，腹侧残存的DA能神经元酪氨酸羟化酶活性水平下降。功能磁共振成像（functional magnetic resonance image，fMRI）发现伴发抑郁的PD患者，腹侧被盖区与前扣带回皮质连接异常。Frosini等利用2β-甲酯基-3β-（4-碘苯基）-N-（3-氟丙基）降托烷单光子发射计算机断层成像，伴发抑郁的PD患者扣带回DA转运体蛋白（dopamine transporter，DAT）水平显著下降并与抑郁程度呈正相关。在PD焦虑和淡漠方面，功能显像（SPECT、PET）研究支持纹状体尾状核、壳核以及边缘系统中杏仁核部位DAT水平与PD患者焦虑程度呈负相关，纹状体DAT水平与淡漠程度呈负相关。选择性刺激DA受体（dopamine receptor，DR）1、2、3能够显著改善PD大鼠模型焦虑抑郁症状，刺激DR显著改善PD大鼠模型的动机缺失。这些研究提示纹状体、中脑-边缘系统DA能神经元丢失和DA递质衰减参与PD神经精神症状的发生。由此推测，随病程进展在纹状体、中脑–边缘系统DA水平进行性下降的基础上，外源给药继发脑内多部位的DA水平剧烈波动，促使患者出现神经精神症状波动。当患者脑内纹状体、中脑-边缘系统中DA水平较低时，会出现一系列低反应性的神经精神症状，如情绪低落、动力缺失等；补充外源L-dopa后脑内DA水平上升，上述症状逐渐消失。给予大量L-dopa刺激情况下，高水平DA进一步激活边缘系统DR，促使患者出现欣快、兴奋等亢进性情绪体验。同时，黑质纹状体通路中D1/D2R过度刺激则可诱发刻板样行为。
在PD感觉障碍与疼痛方面，动物研究发现黑质-纹状体DA通路可能参与调节感觉皮质对伤害性刺激的定位、整合和行为反应。中脑腹侧背盖区DA能投射纤维可能参与调节大脑感觉皮质对感觉信号的加工。PD患者中脑腹侧背盖区、黑质DA能神经元凋亡、DA能神经投射纤维减少可能导致感觉皮质对外界刺激信号的感知障碍。PET显像进一步发现PD患者给予冷温觉刺激后，感觉皮质活化并伴随脑血流增高，给予患者L-dopa后，活化在感觉皮质脑血流显著减少，患者主观感觉减弱。此外，PD患者运动“关”期出现肌肉僵硬或姿势异常，可引发骨骼肌肉疼痛，是运动“关”期疼痛的另一重要原因。自主神经症状波动相关机制尚不明确，各种症状且对L-dopa疗效并不一致，提示可能存在多种机制参与，有待更多临床和动物研究进一步探索。
此外，脑内DA与其他神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素，等）相互调节，可能在NMSF中发挥一定的作用，但需要更多研究予以验证。
当前仍缺乏国际公认的NMSF评估工具，以往研究主要采取调查问卷和患者日记两种方式完成。目前已使用的调查问卷包括NMSS、19项剂末现象问卷（19-item Wearing-Off Questionnaire，WOQ-19）和非运动波动评估量表（The Non-Motor Fluctuation Assessment，NoMoFA）。非运动症状评价量表（No-Motor Symptoms Scale，NMSS）是一种他评问卷，内容涉及30种NMS，评价患者近期出现的NMS问卷及严重度变化。Storch等（2015）分别在接受药物情况下（“开”期）以及停药12h后（“关”期）对73例PD患者进行NMSS问卷评估，对比运动“开、关”期NMSS得分差异，结果显示除幻觉症状外，NMSS总分及各领域的NMS评分在运动“关”期均高于运动“开”期。该问卷涉及众多NMS，能反应NMSF的频率及严重程度变化，但是涉及的感觉症状波动内容较少。WOQ-19是国际帕金森病及运动障碍协会（International Parkinsonand Movement Disorder Society，MDS）推荐的剂末现象筛查问卷，内容涉及10种NMS，主要记录患者在下一次服药后NMS严重程度是否改善，可用于NMSF的筛查。Altavista等采用WOQ-19对意大利553例PD患者进行调查发现，20%PD患者存在NMSF，焦虑、情绪和认知症状波动最为常见。值得注意的是，WOQ-19能识别筛查运动“关”期出现的NMS，不能识别在运动“开”期出现或波动无特定规律的NMS，同时该问卷不能反映NMSF严重程度变化。NoMoFA问卷是一项针对NMSF调查设计的专用他评问卷，内容涉及认知、情绪、感觉、自主神经、疲劳等28种症状，该问卷主要调查1周内患者在1次服用抗PD药物前后NMS的严重程度变化及其对患者生活的影响。NoMoFA问卷涵盖的NMS较全面，能够反映不同NMS在运动“开”或“关”期出现的特点并对严重程度进行分级，可作为NMSF的评价工具。该问卷缺乏信度和效度评估，需要更多临床研究进行验证。
有研究采用患者日记方式，在规定时间内记录特定的NMS出现情况，并结合“开/关”日记判断是否存在症状波动。患者日记能够详细观察并记录NMSF的发生过程，反映其变化特征，但要求研究对象的依从性较好，不适用于大规模临床研究以及病情较重或存在认知损害的PD患者。
NMSF的临床干预主要涉及预防和治疗两方面。MF是NMSF发生的独立危险因素，因此有效预防MF出现是防范NMSF发生的重要措施。前瞻性临床随访研究发现，某些患者特征（女性）和疾病特征（起病早、病程长、日常生活能力评分高）以及每日较大剂量L-dopa将显著增加PD患者发生MF的风险。因此，针对PD患者携带一些不可控因素如女性、起病早和病程长等，应适当控制每日L-dopa剂量。2018年MDS针对运动症状的临床治疗Meta分析指出，DA激动剂普拉克索即释片（非麦角类）和卡麦角林（麦角类）有效预防MF发生，可作为早期单药使用或与L-dopa联合治疗，降低MF发生风险，延缓NMSF发生。值得注意的是，卡麦角林可能存在导致瓣膜纤维化等风险，在使用期间需要密切监测。
NMSF发生可能与脑内DA脉冲样刺激有关，可采用持续性DA给药方式，提供持续、稳定的DA刺激可有效改善NMSF。一项单中心随机双盲试验中，服用L-dopa/卡比多巴缓释型（口服）与L-dopa/卡比多巴即释型（口服）组比较，在服药后的6h内，前组患者的“关”期焦虑VAS量表得分显著低于后组患者，提示L-dopa/卡比多巴缓释型（口服）可有效减少PD患者的运动“关”期焦虑。
一项L-dopa/卡比多巴肠凝胶（levodopa cabidopa intestinal gel，LCIG）的安慰剂对照临床试验显示，PD患者在接受LCIG治疗前，运动“关”期出现神经精神症状、自主神经症状和疼痛、感觉症状的频率分别为66%、33%和48%。在接受LCIG治疗后，运动“关”期出现神经精神症状波动、自主神经症状波动、疼痛和感觉症状的频率分别下降至38%、33%和30%。
目前，NMSF的治疗策略建议参照MF，药物治疗包括：①在不增加服用复方L-dopa每日总剂量情况下，减少每次服药剂量的同时增加服药频次；②由复方L-dopa常释剂更换为控释剂；③加用长半衰期的DR激动剂；④加用COMT抑制剂或MAOB抑制剂等。沙芬酰胺是一种新型抗PD药物，具有抑制单胺氧化酶B和调节谷氨酸释放两种功能，可作为进展期PD患者的添加治疗药物。两项多中心安慰剂对照研究均证实，长期口服沙芬酰胺能减少患者情绪波动的发生并缓解运动“关”期的疼痛程度，有望成为未来NMSF治疗中的重要干预药物。对于口服药物干预不佳的PD患者，除选择LCIG治疗外，还可选择阿扑吗啡皮下泵、深部脑电刺激手术。多项临床研究显示，阿扑吗啡皮下泵可显著减少运动“关”期除焦虑之外的较多神经精神症状、部分自主神经症状（流汗、排尿异常）。深部脑电刺激手术治疗已在PD患者中开展多年，主要适用于药物疗效欠佳的伴发MF的PD患者。目前，丘脑底核是深部脑电刺激手术常用靶点。较多临床研究发现，丘脑底核-深部脑电刺激可显著改善“关”期疼痛、疲劳、注意力/认知问题和较多自主神经症状（心血管症状、便秘、流汗、排尿障碍、性行为异常），但对运动“关”期的不良情绪、幻觉和感觉障碍的疗效并不一致。尽管阿扑吗啡皮下泵、LCIG、丘脑底核-深部脑电刺激手术在治疗NMSF的临床证据较多，但是这些治疗手段均为侵入式，各自存在相应的不良反应及手术风险，且花费较大，建议用于药物调整无效的PD患者。在具体方案选择时，需严格掌握适应证和禁忌证。
综上所述，NMSF是比较常见的、涉及多个系统的非运动症状群。尽管NMSF常与MF伴随发生，但仍存在特定的节律特点。NMSF对PD患者生活质量影响较MF更严重，应当给予积极的临床干预。然而当前临床医生在诊治过程中对NMSF的重视程度仍然较低，较少有医生主动询问患者是否发生NMSF。PD患者因NMSF到医院寻求帮助，可能因神经科医生对NMSF认识不足而被推荐至他科就诊，未能得到及时有效治疗。因此，加强神经科医生对NMSF的认识刻不容缓。NMSF在临床诊治中仍存在诸多问题，如NMSF的识别多依靠患者的主观描述，缺乏客观的评价工具、药物疗效仍缺乏大量临床试验数据支持等。这些问题将成为今后PD临床研究的新方向。
中国临床神经科学 2020年2月第28卷第1期
作者：陈煜臻 万赢 刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院）