这些人为啥半夜在屠宰场找花猪？

史俊峰（左一）和团队成员开展相关实验。

时间回到2022年3月11日下午。“成了！”研究生朱辞的一声惊呼，打破了实验室的宁静。她率先观察到能自动形成类似果冻的凝胶多肽分子。

湖南大学生命医学交叉研究院教授史俊峰课题组，自2019年起就开展白癜风新药的研究。史俊峰教授带着学生朱辞与王卓乐等，当时正致力于解决治疗白癜风的多肽药物在人体内易降解、难成药的问题。直到最近，这一成果才正式发表。

夜半找猪遇“知音”

回忆整个研究过程，团队成员们对“夜半找猪”记忆犹新。“可以说那是我参加研究工作以来印象最深刻的一次经历。”王卓乐说。

“课题组发现多肽MC1R激动剂后，需要找到刚割下来的猪皮进行实验验证，且要在屠宰后5分钟内取样，结果才有说服力。”史俊峰说，在此之前的相关实验只需在实验室完成。

新发现来得如此突然，去哪里找合适的屠宰场是个问题。他当即组织课题组成员发动一切力量寻找屠宰场，几乎找遍了长沙周边，终于在浏阳市的一家屠宰场发现了宁乡花猪。

“实验目的是验证多肽MC1R激动剂能否促进黑色素生成，因此猪必须是黑白相间的，纯色的不行，而宁乡花猪因全身呈黑白花色得名。”王卓乐说，黑白相间的猪自身可产生黑素，课题组只需取白色猪皮部分验证激动剂能否生成黑素即可。

找到合适的屠宰场后，王卓乐和朱辞立即前往。当晚10点左右，他们才赶到这个距离学校有一个半小时车程的屠宰场。屠宰场一般在凌晨3点左右开始工作，这样屠宰工作完成后正好可以在天刚亮时将新鲜猪肉送往各个生鲜市场。

“我们等了几个小时才开始屠宰。”王卓乐回忆，他们和屠宰场老板闲聊得知，老板是湖南农业大学的研究生，毕业后回乡发展生猪产业。“当时有种找到‘知音’的感觉。”

屠宰场老板得知二人是专程为做科研来取样品后，非常热情地接待了他们。“我也是做科研出身的，样品就直接送你们了！”

王卓乐和朱辞原本做足了准备，带了各种手术设备，但取样过程还是颇为“坎坷”。“我们发现猪皮太厚，一般的手术刀割不动。”屠宰场的师傅见状直接拿着刀具上手，快速取到了样本。

赶回实验室已是凌晨。“课题组直接做实验，不知不觉就天亮了。”王卓乐说，大约7天后，课题组发现的激动剂终于让猪样本长出了黑色素。“实验一次就成功了，大家很兴奋，3年多没白忙活，这就够了。”史俊峰说。

找到调控黑素细胞的“路”

谈起深夜屠宰场取样的经历，就不得不提促成这件事的源头——白癜风。

白癜风是一种色素脱失疾病，其主要病理特征是皮肤黑色素细胞功能丧失，无法正常分泌黑色素，导致皮肤表层出现白斑。通俗地说，就是白癜风患者体内的黑素细胞受损了。

从大小城市里常见的白癜风医院，便可知这是一类较为普遍的疾病，其全球发病率为0.5%至2.0%。据统计，我国目前约有3000万名白癜风病人，其中青壮年为首要发病人群。

“那些标榜有各种秘方、偏方的白癜风医院大多缺乏有效药物。”史俊峰说，目前美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局都未批准任何用于治疗白癜风的特效药物。临床上对于白癜风的治疗可分为光照治疗、手术治疗、局部治疗，但副作用大且易复发。因此，开发新的药物对治疗白癜风至关重要。

黑素皮质素受体（MCR）是一种G蛋白偶联受体，共有5个分支，它们分别调控不同的生理功能。其中分支一“MC1R”与皮肤和毛发色素沉着密切相关，因此它是白癜风治疗的潜在靶点。

MC1R与促黑素细胞刺激素MSH结合可刺激黑色素细胞，通过一系列级联反应合成黑色素。但MSH有3个亚型，单个亚型可同时调控几个MCR成员，不具备特异性。因此，开发一种能专门调控MC1R的药物很关键。

“MSH不只调控色素生成，还调控食欲、性欲、免疫等生理活动，其调控机制复杂、不够‘专一’。我们要做的就是找到一条调控MC1R的专属通路，让药物精准‘带路’去治疗白癜风。”史俊峰说。

合作研究团队在前期工作中，发现线性多肽γ-MSH类似物在MC1R上有较好的选择性和效率，这意味着MC1R这条“路”是行得通的。

“路”虽然找到了，但可惜的是这个线性多肽容易降解，半衰期短，一般不足30分钟便没了药效，难以成药。接下来要解决的，就是延长多肽药物的药效。

能自组装的“乐高”多肽

多肽是蛋白质水解的中间产物。多肽药物合成技术日臻成熟，但人体内的酶可以降解多肽，多肽在体内停留时间过短是限制多肽成药研发的关键。截至2020年底，全球市场上有80多种多肽药物，其中很大一部分靶点是G蛋白偶联受体家族。

“G蛋白偶联受体家族的成药可能性很大，我们一直在关注它。”史俊峰说，在开展了大量实验的基础上，课题组偶然发现了一种多肽MC1R激动剂，它能够在生理条件下自动组装并形成凝胶。激动剂是相对于抑制剂而言的，它是一类能够增强活性的分子。

多肽MC1R激动剂的功能，就是激活MC1R并使其合成更多的黑色素。“如同砌砖头造大房子，这些激动剂能够像自动组装的乐高积木一样，自发驱动组装形成新的具有特定结构的聚合物。”史俊峰说。

史俊峰打比方说，人体的酶可以降解单个多肽分子，但当多肽自动组装后，就好比从一根筷子变成一捆筷子，而酶“折不断”一捆筷子。

课题组研究发现，该激动剂特异性结合MC1R后，通过上调酪氨酸酶活性、酪氨酸相关蛋白和酪氨酸酶的蛋白表达水平促进黑色素的生成。在猪皮及小鼠身上均能有效促进黑色素生成，且凝胶制剂比游离多肽分子具有更好的药效。

“以前的多肽药物不到半小时就被降解，新开发的凝胶制剂在牛血清蛋白中48小时后依然有50%存留。”史俊峰表示，目前，由多肽MC1R激动剂制成的凝胶制剂，已进行透皮给药研究，并申报了PCT专利和中国专利，还获得了生物医药公司的资助，正在开展临床转化研究。

“已有不少患者联系我们希望试药。患者往往对注射药物的接受度不高，所以我们将其做成了微针以减少注射带来的疼痛，希望后期能进一步将其做成像化妆品一样的涂抹制剂，涂一下即可治疗白癜风。”史俊峰说。

据介绍，该成果首次系统性研究了通过调控MC1R的功能来治疗白癜风，发现了一种可在生理条件下发生自组装形成富含纤维的水凝胶的MC1R激动剂。该激动剂可通过上调酪氨酸酶和酪氨酸相关蛋白的表达促进皮肤色素沉着，有望成为治疗白癜风的新型药物。

来源丨《中国科学报》 生命医学交叉研究院

记者 | 《中国科学报》王昊昊

图片 | 受访者供图

编辑 | 黄琪

责编 | 周丹

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