精心筑巢引凤来--百济神州系列（二）
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回顾百济神州成立十年间的引进药物开发历程，从一开始就遭遇了滑铁卢，到现在逐渐找到适合自身的引进模式，整整花了大约八年时间。看完本文，相信会对“In-License”模式有进一步的认识。
1. 获批上市的合作产品
2. 推进中的合作产品
3. 进展未明的合作产品
4. 结语
ABRAXANE®：2017年，与新基公司达成交易，百济神州负责在中国内的商业化责任。ABRAXANE®是一种注射用紫杉醇（白蛋白结合型），在中国被批准用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。2019年，NMPA已受理ABRAXANE®用于治疗转移性胰腺癌患者的进口药品新适应症上市申请。
瑞复美®：2017年，与新基公司达成交易，百济神州负责在中国内的商业化责任。瑞复美®（来那度胺）是一款口服免疫调节药物，于2013年在中国获批用于与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法MM的成年患者。2018年，获批用于与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的MM成年患者，并纳入国家医保目录。2019年，NMPA已受理瑞复美®联合利妥昔单抗用于治疗复发或难治性惰性淋巴瘤患者的进口药品新适应症上市申请。
VIDAZA®：2017年，与新基公司达成交易，百济神州负责在中国内的商业化责任。维达莎®（注射用阿扎胞苷）是核苷类代谢抑制剂，2017年在中国被批准用于治疗中危-2/高危MDS、伴有20-30%骨髓原始细胞的AML以及CMML患者。2018年，被纳入国家医保目录。
安加维®：2019年，与安进公司达成交易，百济神州负责在中国内的开发和商业化责任。安加维®（地舒单抗注射液）是一种RANKL单抗，2020年宣布用于治疗GCTB在中国正式商业化上市。
KYPROLIS®：2019年，与安进公司达成交易，百济神州负责在中国内的开发和商业化责任。KYPROLIS®注射用卡非佐米是一种蛋白酶体抑制剂，正申请中国上市。
BLINCYTO®：2019年，与安进公司达成交易，百济神州负责在中国内的开发和商业化责任。BLINCYTO®注射用倍林妥莫双抗是一种CD19/CD3双特异性抗体，正申请中国上市。
SYLVANT®：2020年，与EUSA Pharma达成协议，百济神州负责在大中华地区的开发和商业化责任。SYLVANT®是一款单克隆抗体，用于阻断在 iMCD 患者中检测到升高的多功能细胞因子IL-6的活动，正准备申请中国上市。
QARZIBA®：2020年，与EUSA Pharma达成协议，百济神州负责在大中华地区的开发和商业化责任。QARZIBA®是一款单克隆抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的一个GD2的特定靶点结合，正准备申请中国上市。
小结：2017年百济神州从一家临床阶段公司变成了一家商业阶段公司，就是由于与新基达成合作，获得了3款已上市的药品，这3款药品在国外已上市销售了十几年了，属于非常成熟的抗癌老药。第二次引进已上市药品发生在2019年，属于安进公司的产品，这是百济神州第一次引进抗体类药物，均是在近10年内国外获批的。最近一次引进EUSA Pharma公司的药物发生在今年，是两款孤儿单抗药物，近几年才在国外获批上市的，国内目前尚未发现其他同类型药物。
CC122：2017年，与新基公司达成交易。CC122是一种cereblon调节剂，当时正处于针对癌症患者的1期临床试验，现在正由百美施贵宝在美国进行治疗晚期黑色素瘤的2期临床试验，百济神州负责CC122在中国的商业化责任。
Sitravatinib：2018年，百济神州和Mirati Therapeutics宣布签署Sitravatinib在亚太地区的独家授权协议。sitravatinib是一款在研酪氨酸激酶抑制剂，对受体酪氨酸激酶（RTKs），包括TAM家族受体（TYRO3，Axl，MER）、split家族受体（VEGFR2，KIT）和RET表现出了有效的抑制活性。当时，Mirati正在对其单药在1b期扩展试验中针对有特定基因突变NSCLC和其他瘤种患者进行评估。另外，sitravatinib在一项正在进行的2期临床试验中也获得了令人鼓舞的中期数据，该2期临床试验旨在评估sitravatinib与nivolumab联合用药对先前经过免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的NSCLC患者的作用。目前百济神州正在进行Sitravatinib单药以及与Tislelizumab联合用药在不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌或胃癌/胃食管结合部癌患者中的1/2期临床试验（CTR20182363）。
ZW25：2018年，百济神州获得 Zymeworks处于临床阶段ZW25在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化的独家授权。ZW25是一种HER2靶向的双特异性抗体，目前正在进行联合化疗用于治疗一线转移性HER2阳性乳腺癌患者以及联合化疗与百泽安®用于治疗一线转移性HER2阳性GEA患者的双臂1b/2期临床试验（NCT04276493）。
ZW49：2018年，百济神州获得 Zymeworks处于临床前阶段ZW49在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化的独家授权。ZW49是一种HER2靶向的双特异性抗体ADC，目前百济神州这边仍处于临床前阶段。
BA3071：2019年，BioAtla与百济神州宣布就新型条件性激活生物制剂 CTLA-4 疗法达成全球开发和商业化合作。百济神州拥有对候选药物全球商业化的独家授权。百济神州将负责候选药物在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的所有开发、生产和商业化相关费用。BA3071在肿瘤微环境中会被条件性激活，为与百泽安®联用提供令人振奋的机会，目前正准备1期临床试验。
SEA-CD70：2019年，Seattle Genetics与百济神州宣布就一款先进的临床前肿瘤候选药物达成许可协议，百济神州获得在亚洲（除日本以外）以及世界其他国家的独家开发与商业化权利。SEA-CD70是一款抗CD70抗体，目前Seattle Genetics正进行一项治疗髓系恶性血液病的1期临床试验（NCT04227847）。
DKN-01：2020年，百济神州获得在亚太地区（日本除外）开发和商业化Leap Therapeutics处于临床前阶段的DKN-01权利。DKN-01是一种人源化单克隆抗体，可与Dickkopf-1（DKK1）蛋白结合并阻断其活性，Dickkopf-1（DKK1）蛋白是Wnt /β-catenin信号传导的调节剂，Wnt /β-catenin信号是一种通常涉及肿瘤发生和抑制免疫系统的信号通路。DKK1通过增强髓样抑制细胞的活性并抑制NK配体对肿瘤细胞的作用，在肿瘤细胞信号传导和介导免疫抑制性肿瘤微环境中发挥重要作用。百济神州计划启动DKN-01与替雷利珠单抗的联合研究。
除此之外，还有与安进合作的20款抗肿瘤药物，包括“first-in-class”的KRAS G12C抑制剂AMG 510，从最新公布的消息来看，已经公布了其中合作的13款产品。
小结：据官方公布的消息，已经引进了大约27款产品，大约是自主研发产品的3倍左右。这些产品均是处于临床早期或临床前阶段，并且绝大多数属于抗体类药物。不仅对肿瘤多个靶点进行全面围剿，详见图1，还通过与自身产品tislelizumab进行联合用药，用“以老带新”的方式，既能通过比较保险的方法开发新药，又能进一步开发自身已上市产品。
图1 百济神州的产品靶点布局
Intetumumab：2011年，引进杨森公司2款产品，这是其中的一款。intetumumab是一种αv整合素全人源单抗，当时已完成在黑色素瘤、前列腺癌和其它实体瘤2期临床试验，百济神州获得大中华等地区的权益。最后一次更新消息是2012年申请临床获CDE受理。
MTKi-327：2011年，引进杨森公司2款产品，这是其中的一款。MTKi-327是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，当时正处于针对癌症患者的1期临床试验，百济神州获得全球权益。此后，再没看到相关官网的消息。
小结：在百济神州刚建立的时候，引进了两款产品。尤其MTKi-327这款酪氨酸激酶抑制剂，无论是当时还是现在，都存在巨大的未满足医疗需求。十年已过去，这两款产品应该算是开发失败了。引进热门靶点或已完成关键性临床试验的产品在理论上是很好选择，但可惜新药研发存在许多未知的风险，超出人们当时的认知范围，失败的概率还是不小的。这给当时的百济神州造成不小的打击，以至于往后的8年时间里，直到2018年，已经有上市药物在售和自研产品获NMPA受理上市申请了，百济神州才再次引进热门靶点的早期产品。
结语
从2010年百济神州成立开始，就已经使用“自主研发”和“引进产品”的双渠道发展了。自研产品斩获多个“国内首次”的称号，当时引进的产品却遭遇到了滑铁卢，从课本走向应用会遇到不少困难的。这一口气，经过7到8年时间，才缓过来，“引进产品”模式才逐渐趋于成熟，也有点全方位布局的影子。已上市药品“老”、“中”、“青”三代全部囊括，在研产品慢慢从已完成早期临床试验阶段往前推到先进的临床前阶段产品，在新药研发上面越来越“新”了。
（数据来源：各公司网站、clinicaltrials和CDE）
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