10篇文献告诉你细胞因子在新冠中的应用

01

新冠病毒与细胞因子释放

是什么关系？

答：感染会间接导致细胞因子的分泌。

SARS-CoV-2通过附着在ACE2受体上感染许多呼吸系统细胞类型，包括血管内皮细胞、气道和肺泡上皮细胞以及巨噬细胞。先天免疫细胞，主要是巨噬细胞和嗜中性粒细胞，通过它们的Toll样受体识别病原体并激活宿主免疫系统，分泌白细胞介素6 (IL-6)、IFN-γ和单核细胞趋化蛋白-1。这些细胞因子和趋化因子帮助单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞转移感染。由于免疫系统对病毒感染的反应能力失衡，免疫稳态可能会发生变化。[1] The immune response and immunopathology of COVID-19. doi: 10.3389/fimmu.2020.02037

02

感染是否会导致细胞因子

升高？

严重的COVID-19表现为细胞因子升高、器官衰竭、淋巴细胞过度活跃和功能障碍、淋巴细胞减少，以及粒细胞和单核细胞异常。尤其是IL-6，其信号通路在细胞因子风暴的发病机制中具有重要作用。[2] Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102763
03

能否通过细胞因子检测

确定感染？

答：可以

有研究者发现，细胞因子用于感染的辅助诊断具有较高价值。IL-2与IFN-γ是Th1型细胞因子，主要应对胞内免疫，理论上对SARS-CoV-2具有良好的反应性。研究也发现IL-2 是区分 SARS-CoV-2 感染者和未感染者最准确的细胞因子生物标志物，对鉴别PCR阳性与阴性组，具有99%的灵敏度和100%的特异性。IFN-γ也获得了80%的灵敏度和97%的特异性。

IL-2与IFN-γ可以区分感染者与非感染者

研究者在发现IL-2可以区分感染者与非感染者的同时，也发现注射疫苗人群和未注射疫苗人群的细胞因子差异。

IL-2水平可以鉴别注射疫苗与未注射疫苗患者

[3] Longitudinal T Cell Responses against Ancestral, Delta, and Omicron SARS-CoV-2 Variants Determined by Rapid Cytokine Release Assay in Whole Blood. 

doi.org/10.4049/immunohorizons.2200044

04

是否可通过细胞因子预测

阳性患者是否会病情加重？

答：可以，大量文献可以证明。

细胞因子可以从多个方面预测患者可能出现的症状。

1）Th17/Th1细胞因子失衡，会增加Covid-19患者的死亡率。

2）Covid-19重症患者大量细胞因子升高，IL-6尤其明显，与呼吸衰竭、急性肾损伤密切相关，其水平与疾病的严重程度呈正相关。而IL-8与30天死亡率相关。

3）在“细胞因子风暴”发生期间，大量细胞因子和其他炎症标志物升高。 

[4] Th2/Th1 Cytokine Imbalance Is Associated With Higher COVID-19 Risk Mortality. doi: 10.3389/fgene.2021.706902

[5] Increased levels of plasma cytokines and correlations to organ failure and 30-day mortality in critically ill Covid-19 patients. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155389

[6] Interleukin-6 Perpetrator of the COVID-19 Cytokine Storm. Doi: 10.1007/s12291-021-00989-8

05

IL-6为什么那么重要？

答：一般认为，IL-6是“细胞因子风暴”的“始作俑者”。

COVID-19中的高细胞因子血症或“细胞因子风暴 (CS)”以侵袭性高炎症免疫反应为特征，是该疾病的主要标志。IL-6在CS中的表现是矛盾且复杂的。

• 作为促炎功能的一部分，Th17的激活和分化依赖于IL-6。消除病毒病原体的CD8+ T细胞中颗粒酶B和穿孔素表达的快速诱导也依赖于IL-6。
• 作为抗炎功能的一部分，IL-6参与病毒性疾病的进展，最终有利于病毒在受感染宿主中的持续存在。IL-6促进Th2反应，同时抑制Th1细胞增殖，此外促进Th17细胞分化，导致IL-17的产生，IL-17上调抗凋亡分子的表达，增强病毒在受感染细胞中的存活。

IL-6与其受体IL-6R的经典信号通路

[7] Interleukin-6 Perpetrator of the COVID-19 Cytokine Storm. 

Doi: 10.1007/s12291-021-00989-8

[8] Cytokine release syndrome in COVID-19: a major mechanism of morbidity and mortality. 

doi: 10.1080/08830185.2021.1884248

06

除IL-6，还有哪些细胞因子可以

用于辅助诊断“细胞因子风暴” ？

研究显示，IL-1β、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）、IL-2、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、γ干扰素 (IFN-γ)、γ干扰素诱导蛋白10 (IP-10)、肿瘤坏死因子（TNF）、血管内皮生长因子（VEGF）等在重症患者体内均可显著升高。除了细胞因子，血清肌酐、乳酸脱氢酶、C-反应蛋白、降钙素原、铁蛋白、D-二聚体和白细胞计数水平升高预示COVID-19患者即将发生呼吸衰竭和需要补充氧气。SARS-CoV-2感染中细胞因子风暴的病理生理学结果[9] Cytokine Storm: The Primary Determinant for the Pathophysiological Evolution of COVID-19 Deterioration. doi.org/10.3389/fimmu.2021.589095

[10] Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of pro-inflammatory cytokines.  

doi.org/10.1098/rsob.200160

综上所述，细胞因子在疫情当下，可以发挥出巨大的作用，从感染鉴别、重症预警，到危重症的诊疗和生存率判断，都有独特的临床价值。

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