重复经颅磁刺激患侧前额叶背外侧对亚急性期卒中患者认知功能恢复的影响
背景
认知功能障碍和抑郁是卒中后常见的并发症，导致日常生活功能恢复缓慢。尽管人们不断尝试各种康复技术和药物，但其治疗效果有限。重复经颅磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS) 已成为中风后遗症神经系统恢复的替代治疗途径，其有益效果越来越明显。已有研究表明rTMS通过改变突触权重、萌发新的树突连接和形成新的突触来激活神经可塑性。rTMS诱导的适应性神经可塑性，包括病变和病变周围存活神经细胞的突触连接性和兴奋性的改变，与卒中患者的功能恢复直接相关。刺激左侧前额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的rTMS疗法已被广泛用于治疗难治性抑郁症。
众所周知，双侧半球的DLPFC在各种认知过程中起着关键作用，如注意、工作记忆、认知灵活性、计划、抑制和抽象推理。然而，每个DLPFC在认知中的确切作用尚未确定。已有针对中风患者的许多治疗方法都集中在左侧 DLPFC，旨在改善认知障碍和抑郁症。据报道，在左侧DLPFC上使用rTMS治疗可增强中风患者的工作记忆和执行功能。然而，研究rTMS对右侧 DLPFC影响的临床研究相对不足，关于右侧DLPFC的作用以及左右DLPFC之间的胼胝体连接仍存在争议。因此，我们进行了一项回顾性研究，探讨同侧DLPFC的rTMS疗法对亚急性期卒中患者神经功能恢复的影响。
方法
对亚急性期住院接受强化康复治疗的幕上半球卒中患者进行了回顾性分析。选择两组患者：接受高频(20 Hz)rTMS治疗≥5次的患者和不接受任何rTMS治疗的对照组。这些患者还被进一步分为右侧或左侧大脑病变组。评估患者在基线和治疗1个月后的认知、情绪、言语和日常功能。
结果
1 患者总体特征
49名患者符合rTMS治疗组的纳入标准，他们在患侧DLPFC上接受rTMS治疗≥5次。84名患者被纳入对照组。两组在年龄、性别、卒中类型和卒中后病程等人口学特征上无显著差异。
rTMS治疗组和对照组的基线认知功能评分无显著差异，如MMSE、数字广度、FIM认知评分、WAIS智商、AQ和GDS。此外，对于每个大脑半球病变，rTMS组和对照组的基线认知能力和抑郁症状无显著差异。
在所有入选的左半球卒中患者中，86.8%的患者有明显的抑郁症状(GDS评分>10分)(46例)，在所有入选的右半球卒中患者中，75%的患者表现出明显的抑郁症状，两组之间的差异无统计学意义。通过医学回顾，16例左半球病变患者和30例右半球病变患者服用了抗抑郁药物(舍曲林50mg或艾司西酞普兰5mg或10mg/d)。所有住院患者，无论是否接受rTMS治疗，每天服用5mg多奈哌齐。
当比较左右半球病变的基线认知功能时，左半球病变组的MMSE、数字广度、FIM认知评分、WAIS智商、AQ和GDS评分均较差。在rTMS治疗组中，左半球病变组的AQ低于右半球病变组，表明左侧病变患者的失语程度更重。在全部受试者中，64.9%的左侧病变和23.7%的右侧病变患者出现失语，rTMS治疗组和对照组的患病率没有差异。在对照组中，左半球病变患者的MMSE总分、数字广度、FIM认知、AQ和GDS评分均低于右半球病变患者。这些基线差异显示了左脑损伤在认知和语言障碍方面的典型特征。至于视觉忽视，27.6%的右半球病变患者表现出忽视，rTMS治疗组和对照组之间的患病率没有差异。
2 患者整体分析结果
2.1 rTMS组和对照组认知测量与抑郁的变化
4周后，rTMS治疗组(n=49)和对照组(n=84)的大部分评估均有显著改善。MMSE总分及各分项(定向力、记忆力、注意力/计算力、回忆能力、语言能力)均较治疗前升高(P<0.001)。两组正反向数字广度、FIM认知评分、AQ、IQ及其各分项得分均显著增加(P<0.001)。然而，抑郁评分仅在rTMS治疗组有改善(P<0.001)，而在对照组没有改善。
2.2 rTMS组与对照组的结局比较
两组间各评分变化的比较分析显示，rTMS治疗组认知功能包括MMSE总分及各分项得分均显著高于对照组(P<0.001)，尤其是注意力/计算力(P<0.001)、向前数字广度(P<0.001)、FIM认知评分(P<0.001)。两组在向后数字广度、IQ和AQ上无显著差异。GDS评分的变化显示rTMS治疗组的抑郁结果好于对照组(P=0.06)。
3 左半球病变患者的临床分析
3.1 rTMS组和对照组认知测量与抑郁的变化
rTMS治疗组(n=22)和对照组(n=35)在所有认知测试中均有改善(P<0.05)。然而，GDS评分仅在rTMS治疗组(P=0.001)显示抑郁的改善，而在对照组没有。
3.2rTMS组与对照组的结局比较
在两组比较分析中，rTMS组在MMSE总分、注意力/计算力、FIM认知方面均较对照组有明显改善(P<0.05)。GDS评分表明rTMS可改善抑郁症状，两组之间有显著差异(P=0.002)。
4 右半球病变患者的临床分析
4.1 rTMS组和对照组认知测量与抑郁的变化
rTMS组 (n = 27) 在所有认知评分方面均表现出改善 (P < 0.05)。相比之下，对照组在MMSE的“回忆能力”(P = 0.103) 和向后数字广度方面没有显著增加(P = 0.058)。对照组在总体认知功能方面有改善(P<0.05)。两组患者的GDS评分均无显著变化。
4.2rTMS组与对照组的结局比较
在两组之间的比较分析中，rTMS组的MMSE总分及其三个分项定向力、记忆力、注意力/计算力、向前和向后数字广度以及FIM认知得分均高于对照组(P<0.05)。
讨论
根据本回顾性研究的结果，高频rTMS对正在接受强化康复治疗的亚急性期脑卒中患者的认知功能可能有益。尽管对照组的认知功能也有所改善，但rTMS组在认知和情绪恢复方面表现出了显著的改善。将rTMS治疗组与未划分病灶的对照组相比，rTMS治疗组在MMSE总分及其子测验评分方面显示有效。在这些得分中，rTMS治疗组在“注意力/计算力”领域有明显改善。
在另一项注意力表征测试中，rTMS治疗组的前向数字广度也显示出更好的结果。“注意”是进一步认知过程最基本的能力，而工作记忆是最直接相关的功能之一。此外，与对照组相比，rTMS治疗组表现出更好的ADL结果，FIM认知评分的增益更高。因此，rTMS治疗似乎对注意力有治疗作用，使中风患者在日常生活中有更好的认知表现。对于抑郁，rTMS治疗组观察到轻微的显著改善，这似乎对左半球中风患者最有利。
本研究中最显著的发现是经颅磁刺激在认知和情绪恢复方面的差异反应。尽管失语症可能影响了其他认知功能，但似乎很明显的是经rTMS治疗后的认知改善中注意力的贡献最大。同时，右侧rTMS治疗组，即患有右半脑卒中的患者，在MMSE总分、定向力、记忆力和注意力/计算力、前向和后向数字广度以及最后的FIM认知方面均优于对照组。在rTMS治疗组的每一半球病变中，FIM认知评分的显著增高似乎是有意义的，因为认知恢复导致患者ADL的改善。
在本研究中，左侧DLPFC的rTMS疗法最显著的效果是改善了左半球卒中患者的抑郁。最近的研究表明，左侧DLPFC上方的高频rTMS对难治性重度抑郁和卒中后抑郁有益。我们也发现rTMS治疗后，GDS评分在左侧DLPFC上显著降低，而右侧DLPFC组对抑郁没有影响。我们的回顾性分析可以为进一步的前瞻性研究提供依据，rTMS治疗的新方案取决于脑卒中后患者病变的侧性。
这是首次尝试确定rTMS的效果，rTMS的效果取决于DLPFC的治疗侧。虽然还需要进一步研究rTMS对左右DLPFC的功能和结构的作用，但本研究可能支持患侧DLPFC的rTMS对脑卒中后抑郁的认知恢复和缓解的治疗潜力。
结论
同侧DLPFC的高频rTMS疗法对认知恢复有益。此外，接受左侧DLPFC高频rTMS疗法的亚急性期患者可以缓解抑郁。
思考
本研究首次评估同侧rTMS的治疗效果，并且比较了rTMS应用于不同半球DLPFC的认知改善结果。本研究最显著的发现是单侧rTMS对大脑半球病变侧认知和情绪恢复的不同反应。rTMS在认知功能恢复和缓解卒中后抑郁方面具有一定的治疗潜力。
原文｜Kim J, Cha B, Lee D, Kim JM, Kim M. Effect of Cognition Recovery by Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Ipsilesional Dorsolateral Prefrontal Cortex in Subacute Stroke Patients.Front Neurol. 2022. 13: 823108.
翻译｜李雯燕
审核｜李 月
排版｜毛悟宇