颞叶癫痫老年患者的脑萎缩和认知特征与轻度认知障碍者相似
背景
颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)患者常有病理性脑老化，表现出明显的记忆缺陷，其与阿尔茨海默病前期阶段的轻度认知障碍(mild cognitive impairment ，MCI)类似。然而，目前尚不清楚遗忘型轻度认知障碍和老年颞叶癫痫患者相同的认知功能障碍是否有着相似的皮质和海马萎缩。
早发型TLE(early-onset TLE，EO-TLE)患者更容易发生颞叶硬化。这些患者表现出异常的认知和大脑老化风险的升高。晚发型TLE(late-onset TLE，LO-TLE)的病因包括隐匿性脑血管疾病，中风、头部创伤和进行性神经退行性疾病，其中很大一部分病因尚不清楚。考虑到他们不同的持续时间和病因，EO-TLE和LO-TLE老年人的脑萎缩和认知障碍模式可能不同。
我们将老年TLE患者的皮层萎缩模式和认知障碍与遗忘型MCI老年患者和健康对照组进行比较。此外，我们将TLE样本分为EO-TLE(发病年龄＜50岁)和LO-TLE(发病年龄＞50岁)，以研究这两组人群在可能的不同病因和临床病程下是否表现出不同的萎缩模式和认知障碍。据我们所知，这是首次使用定量成像和神经心理学数据，直接比较EO-TLE和LO-TLE患者与遗忘型MCI患者的萎缩和认知模式。
方法
参与者样本
来自四个癫痫中心的73名老年TLE，其年龄超过55岁。根据发作年龄将患者分为两组：50岁前发作的EO-TLE组(n = 50)和50岁后发作的LO-TLE组(n = 23)。从阿尔茨海默氏症神经成像(ADNI)数据库中选择79名遗忘型MCI患者和70名老年健康对照者。
图像采集
所有的TLE T1 MRI数据均在没有钆对比的情况下获得。四个癫痫中心所使用的的扫描参数有所不同。所有来自MCI患者和健康对照组的T1加权核磁共振从ADNI数据库中下载。
皮层和皮层下MRI检查
所有的图像处理和分析都使用相同流程。使用FreeSurfer v5.3软件估算皮层厚度和海马体积，使用FreeSurfer对皮层表面进行重建和分割，使用Desikan- killiany图谱将皮层表面分割成感兴趣区域，并计算每个感兴趣区域的平均厚度。
神经心理学数据
情景记忆的测量包括WMS-III的逻辑记忆即时(LM1)和延迟(LM2)，以及Rey听觉语言学习测试的延迟回忆和RAVLT-R延迟识别试验。语言的测量方法包括波士顿命名试验的视觉冲突命名等。
统计分析
使用控制年龄、性别、教育程度和场强的协方差分析(ANCOVAs)进行组间比较。使用基于聚类的阈值进行统计校正。根据已知颞叶皮层变薄的区域选择感兴趣区域。使用Benjamini-Hochberg FDR对每个感兴趣区域组进行多重比较校正。
结果
人口统计信息
组间性别平衡，年龄、教育程度不同。对照组与TLE 和遗忘型MCI 组相比，年龄较大，受教育年限较TLE 更长。与TLE组相比，遗忘型MCI组年龄较大，受教育年限更长(表1)。表2显示了EO-TLE和LO-TLE的人口学特征、癫痫特征和危险因素。与预期一致，各组癫痫发作持续时间存在差异。
TLE和遗忘型MCI患者的皮质萎缩模式
与健康对照组相比，TLE和遗忘型MCI组均显示双侧内侧颞叶(MTL)区域显著皮质萎缩(图1A-B)。遗忘型MCI表现为外侧颞叶、左后顶叶和额叶区域局部性萎缩，而TLE为中央前回萎缩。
与健康对照组相比，ANCOVAs显示两组感兴趣区域MTL减薄(表3和图1C-F;)。在双侧海马区、内嗅区、颞极区、海马旁区和梭状回显著。
与健康对照组相比，颞叶癫痫患者在几乎所有的皮质区域，包括双侧内嗅区、颞叶区、海马旁回和梭状回都表现出较薄的皮质。在MTE海马体中，右侧体积较小(P = 0.009)，左侧体积有减小趋势(P = 0.077)。在比较TLE和遗忘型MCI时，唯一差异是TLE组的左内嗅区(P = 0.015)和左颞极(P = 0.049)皮质更薄。在外侧颞叶感兴趣区，只有双侧颞中回和右侧颞下回显著。
左、右、双侧颞叶皮质萎缩模式
左、右和双侧TLE患者的皮质萎缩表现出相同的区域模式，包括双侧内侧颞叶和外侧中央前区变薄。
早发型和晚发型颞叶癫痫患者皮质萎缩的类型
LO-TLE患者的萎缩模式与整体TLE模式相似，双侧内侧颞叶和中央前区明显变薄，但萎缩更为明显，并延伸至额叶前部、颞外侧和中央旁区(图2A-B)。相反,EO-TLE组的表面形态分布较不广泛，右侧MTL和左侧中央前区明显变薄，但左侧MTL和右侧中央前区变薄为阈下区域。
使用ANCOVAs比较了LO-TLE患者与健康对照组、遗忘型MCI和 EO-LTE的海马和MTL感兴趣区域(表4和图2C-D)。LO-TLE组与遗忘型MCI组比较，左侧海马体积要大一些，而双侧内嗅皮质和双侧梭状回更薄一些。LO-TLE组患者较EO-TLE双侧梭状回皮质明显变薄。
神经心理特征
与健康对照组相比，TLE患者在LM1、LM2、RAVLT-Delayed、BNT和CF方面的测试得分较低。与健康对照组相比，遗忘型MCI患者在LM1、LM2、RAVLT-Delayed、RAVLTRecog、BNT和CF得分较低。与TLE患者相比，遗忘型MCI患者在LM2、RAVLT-Delayed和RAVLT-Recog得分较低。使用ANCOVAs比较了EO-TLE、LO-TLE以及遗忘型MCI之间的认知特征差异(图3和表5)。LM2、RAVLT-Delayed和RAVLT-Recog存在组间差异。后续分析显示，EO-TLE和LO-TLE在LM2、RAVLT-Delayed和RAVLT-Recog中没有差异。逐步回归分析显示，EO-TLE组和LO-TLE组的任何认知评分均与临床变量无关。
讨论
TLE和遗忘型MCI患者的皮质萎缩和认知特征
本研究表明，TLE和遗忘型MCI患者的双侧内侧颞叶皮质变薄的幅度和模式相似。鉴于新出现的临床和动物研究假设TLE和遗忘型MCI/阿尔茨海默病之间存在“双向关系”，表明可能存在共同的发病机制。癫痫患者患痴呆和阿尔茨海默病的风险增加，而阿尔茨海默病患者患癫痫的风险增加6-10倍。其次，TLE患者的组织病理学显示，在切除的组织中存在tau病理和淀粉样蛋白前体蛋白（阿尔茨海默病的常见病理）。此外，在小鼠TLE模型中β淀粉样蛋白与癫痫样活动有关。
在这种情况下，注意各组间病理的差异是很重要的。在我们的样本中颞外皮质病理具有疾病特异性。在EO-TLE和LO-TLE患者中观察到双侧中央前回变薄，但在遗忘型MCI中不存在。尽管TLE和MCI之间存在重叠的记忆编码和语言障碍，但在MCI中，与EO-TLE和LO-TLE相比，MCI患者组在延迟记忆测量表现更差。因此，这些患者在影像学和认知方面存在的细微差异值得进一步研究。
晚发型TLE：一种独特的亚型？
LO-TLE的病因学往往与EO-TLE不同。LO-TLE更可能是隐匿性脑血管疾病、中风、头部创伤、进行性神经退行性疾病或一般未知病因学的结果。EO-TLE与LO-TLE患者有着类似的皮质变薄和认知障碍模式。一种假设是在LO-TLE患者中观察到的显著皮层萎缩和认知障碍发生在癫痫发作之前，由其他一些隐性病理(如血管/阿尔茨海默病)驱动，最终导致他们的颞叶癫痫发作。
教育是另一个因素。尽管EO-TLE和LOTLE患者之间的病程存在显著差异(30年)，但他们的认知障碍并无明显不同。EO-TLE患者的教育程度较低，通常归因于癫痫发作对认知和学业发展的影响。然而，这些因素并不能解释LO-TLE组受教育程度较低的原因，推测可能在LO-TLE患者癫痫发作之前的几十年里可能有其他隐匿性过程。
癫痫、衰老和风险因素:不断发展的图景
目前的多个研究支持癫痫与衰老相互影响，即发作会导致衰老加速，而衰老本身也会导致萎缩加速以及癫痫发作。最近的一项研究报告，59%的不明原因的晚发型癫痫患者存在临床显著的认知障碍，有趣的是，这组患者与无癫痫发作的遗忘型症MCI患者有着类似阿尔茨海默病样CSF谱。这些发现表明，老年人的淀粉样蛋白病理可能导致癫痫发生和认知障碍。目前，大多数发现仍然基于年轻到中年患者或异质性癫痫样本。因此，老年颞叶癫痫患者进行性脑改变的可能性、性质和速度仍是未知的，需要进一步研究。
优势和局限
优势：首次在一大批患有颞叶癫痫的老年人中描述了皮层萎缩模式和认知障碍，并将这些模式与遗忘型MCI和健康对照组的观察结果进行了直接比较；研究了EO-TLE和LO-TLE患者的萎缩和认知障碍模式，尽管癫痫持续时间不同，但萎缩和认知障碍大体相当。我们的数据为了解患有慢性和新发性TLE老年人的大脑病理变化的相关文献作了补充。
局限：回顾性和横断面研究性质限制了对癫痫队列中潜在老化机制的全面描述；没有临床和MRI随访数据来确定TLE患者是否进展为阿尔茨海默病或其他类型的痴呆；没有组织病理学数据，无法确定确切的病因或共病；没有常规进行基因检测，没有关于特定基因突变的信息；根据现有的临床数据，无法系统地确定癫痫稳定性或抗癫痫药物使用随时间的差异是否会导致皮质变薄和认知障碍。因为右、左、双侧颞叶切除术患者的亚组太小，无法独立研究；最后，我们的颞叶癫痫患者都是药物耐药癫痫，来自癫痫手术中心，可能不代表老年颞叶癫痫患者。
结论及临床意义
本研究表明颞叶癫痫患者与遗忘型MCI患者有着相似的MTL皮层变薄模式。此外，这种减薄模式并不直接与癫痫发作时间有关。
了解颞叶癫痫、衰老、认知和神经退行性变过程之间的交叉可以促进早期诊断或指导新治疗方法的开发。本研究为理解颞叶癫痫和遗忘型MCI/阿尔茨海默病之间的相似之处提供了一些参考。在看似截然不同的神经系统疾病之间进行比较，突出了可能被单一疾病状态所忽略的共同异常。事实上，用抗癫痫药物治疗遗忘型MCI/阿尔茨海默氏症患者已经改善了认知能力，这可能是因为抑制了发作间期放电，显示了综合治疗方法在整个神经疾病谱治疗决策中的潜力。
原文：Kaestner E, Reyes A, Chen A, et al. Atrophy and cognitive profiles in older adults with temporal lobe epilepsy are similar to mild cognitive impairment[J]. Brain, 2021, 144(1): 236-250.
翻译：张秀萍
审核：李 月
排版：毛悟宇