COVID-19幸存者表现出变化的大脑低频振荡振幅：随访1 年的静息态fMRI研究

背景

2019冠状病毒病 (COVID-19) 是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的高度传染性疾病。2020年，它迅速发展为全球流行病，通过攻击多个器官，对健康构成严重威胁。COVID-19康复者可能会出现多种后遗症，包括炎症后肺纤维化和心肌损伤，这严重影响了日常生活。目前，研究者发现在 SARS-CoV-2感染的早期阶段，其对中枢神经系统产生多种影响，然而中枢神经系统感染发生的确切机制仍存在争议。多种神经系统症状的潜在机制可能与直接或间接病毒感染有关。

已有研究指出，SARS-CoV-2对中枢神经系统的直接入侵通过两种途径发生：血行途径和嗅神经中的轴突运输。间接机制涉及因呼吸衰竭或异常免疫反应导致的缺氧。不管SARS-CoV-2以何种方式感染中枢神经系统，它都将诱发精神病理学后遗症。回顾已有研究，精神病理学后遗症可能发生在 COVID-19患者的急性或亚急性感染期间，并且发现与住院期间收集的炎症生物标志物显著相关。此外，为期 3 个月的随访研究发现，COVID-19康复者的脑结构和脑血流发生了变化。但是，还未调查过 COVID-19对患者长期（超过 6 个月）的健康影响。功能性磁共振成像 (fMRI) 是一种由神经元活动引起的血流动力学变化的非侵入性研究方法。本研究调查了 COVID-19住院患者1 年后的长期后遗症。为了深入了解 SARS-CoV-2 对大脑的影响，我们还探索了可以预测神经精神后遗症的炎症生物标志物。

方法

1、参与者

本研究招募了 22 名在 2021年初因COVID-19住院并随后康复的患者和 29 名健康对照。收集的临床特征资料包括 COVID-19的类型、住院期间的症状、淋巴细胞计数 (Lymph#)、中性粒细胞计数 (Neu#) 和C反应蛋白 (CRP) 等炎症标志物。所有参与者都接受了 fMRI 扫描并完成了问卷评估，收集的资料包括年龄、性别、教育水平、吸烟史、惯用手、雅典失眠量表(AIS)和医院焦虑和抑郁量表(HADS)。

纳入标准：（1）视力、听力正常及右利手；（2）无脑结构异常、癫痫、脑外伤、精神或精神疾病史；(3) 无MRI禁忌证；(4) fMRI 数据显示在任何轴上的位移 < 2.0 mm 和/或旋转 < 2.0°。

排除标准：（1）体内安装和携带以下装置的患者：心脏起搏器、心脏支架、人工心脏瓣膜、眼球内金属异物；（2）严重高热患者；(3) 幽闭恐惧症患者。

最终，COVID-19 (RecCOVID) 康复组共计 19 人，健康对照组 (HC)共计25人（图1）。

2、MRI采集及处理

使用带有32通道头部线圈的3T Siemens Skyra MRI 扫描仪收集MRI 数据。扫描序列包括T1加权像、T2加权像、三维磁化准备快速采集梯度回波（3D-MPRAGE）。静息状态 fMRI序列测量血氧水平依赖 (BOLD) 信号。基于 MATLAB 2016b 平台，使用DPABI 4.3软件进行MRI 数据处理。

3、统计分析

配对样本t检验用于比较RecCOVID组在发病初期和 1 年随访时的临床症状。双样本t检验和卡方检验用于比较RecCOVID和 HC组之间的人口统计学特征。使用SPSS 24.0进行分析，P<0.05 是显著性阈值。使用DPABI软件检测RecCOVID 和 HC 组存在差异ALFF的脑区。以两组的年龄、性别、受教育年限和头部运动参数作为协变量。使用Pearson相关分析探索COVID-19组中差异脑区ALFF值与炎症标志物、AIS评分、HADS-A评分和HADS-D评分之间的关联。显著性水平设定为P < 0.05。

结果

1、COVID-19 幸存者的人口学特征

年龄、性别和教育水平匹配良好，两组之间无显著差异。吸烟史、头部运动参数和HADS评分无显著差异。相比之下，RecCOVID组的 AIS 评分高于 HC 组，RecCOVID组的睡眠中断更为严重（表1）。

2、COVID-19 幸存者的临床数据

根据 WHO 指南，RecCOVID组包括10例轻度病例和9例重症病例。住院期间，RecCOVID组的常见临床表现为发热（79%）、咳嗽（74%）、呼吸困难（42%）、嗅觉丧失（42%）、味觉丧失（37%）、疲劳（37 %) 和肌痛 (21%)。在 1 年的随访中，发热（11%）、咳嗽（37%）、嗅觉丧失（5%）、味觉丧失（5%）均有明显改善（P <0.05）。然而，RecCOVID 组出现了更严重的胸闷（32%，P=0.010）和头痛（36%，P=0.056)。在出院后 1 年的随访中，呼吸困难（32%）、疲劳（21%）和肌痛（36%）症状持续存在（表2）。

3、COVID-19 幸存者的 fMRI 结果

与 HC 组相比，RecCOVID组在左侧中央前回、额中回、额下回盖部和三角部、岛叶、海马、海马旁回、梭状回、中央后回、顶下角回、缘上回、角回、丘脑、颞中回、颞下回、尾状核和壳核的 ALFF 值显著增加(图2A)。峰值为左侧海马(图2B；cluster大小：78 mm 3，峰值 MNI 坐标：–30、–33、–3，峰值 t 值：5.4507）。

4、COVID-19 幸存者的相关分析结果

未进行多重比较校正时，RecCOVID组中左侧尾状核的ALFF值与AIS呈正相关（r =0.466，P =0.044；图3A），左侧中央前回的ALFF值与Neu#呈正相关（r = 0.761，P = 0.000；图3B)。然而，经多重比较校正后（FDR 校正P < 0.05），只有后者的相关性仍然显著（PFDR = 0.019）。

讨论

本研究发现，即使在 SARS-CoV-2 感染1 年后的随访中，呼吸困难、疲劳和肌痛也很常见。虽然焦虑和抑郁量表得分在正常范围内，但随着时间的推移失眠变得明显。这与其他研究结果一致。之前的一项 SARS 研究表明，在感染后平均41.3个月后，40%的幸存者继续遭受慢性疲劳问题。几项研究还表明，女性康复者和患有严重COVID-19的患者更常见疲劳或肌肉无力。

此外，Tansey 等人发现33%的幸存者在感染1年后心理健康显著下降，尽管大多数患者从 SARS 感染中恢复良好。与1个月的数据相比，对 226 名幸存者为期3个月的跟踪调查显示，抑郁症状持续存在，而创伤后应激障碍、焦虑和失眠的症状明显改善。我国最新的队列研究显示，睡眠困难、焦虑和抑郁是 6 个月随访中的常见症状，这与我们的结果相似。而与焦虑和抑郁相比，失眠症状随着随访时间的延长而变得更加明显。

在目前的研究中，与HC组相比，RecCOVID组的多个脑区ALFF 值显著增加，其中左侧海马增加最大。海马的主要功能是记忆形成和空间导航，对灵活的认知和行为具有重要作用。Kim等人认为不可控制的压力会影响海马的形状和功能。然而，COVID-19的爆发不仅给患者带来了一定程度的心理压力，也给没有生病的健康人带来了一定程度的心理压力。因此，海马区域活动的增加可能部分是由于压力，部分是由于炎症或其他原因。除了海马，其他 ALFF 值增加的脑区包括岛叶、海马旁回和丘脑，它们都是边缘系统的重要部分。边缘系统处理来自外部和内部环境的感觉输入，并使用记忆和动机来确定对自我保护和生存至关重要的情绪、自主运动和认知反应。一项针对出院后 6 个月的COVID-19患者的研究报告了左侧边缘系统皮质厚度异常。总之，这些数据表明边缘系统可能容易受到COVID-19感染的影响，但这是如何发生的需要进一步研究。

在本研究中，RecCOVID 组在左额叶（中央前回、额中回、额下回盖部和三角部）、顶叶（中央后回、顶下角回、缘上回和角回）和颞叶（梭形回、颞中回和颞下回）的ALFF值均高于HC组。这可能表明COVID-19在不同程度上损害了多个脑区的功能。此外，RecCOVID组左侧中央前回的ALFF值与 Neu# 呈正相关。这意味着患者住院时炎症越严重，1年后随访中中央前回恢复越快。最近的研究在尸检的额叶切片中检测到SARS-CoV-2，确认脑组织中存在病毒。因此，我们认为这可能与病毒的直接感染有关，它会导致快速的炎症反应并迅速恢复。

本研究强调两点有趣的发现：首先，随访ALFF值仅在左半球升高，但在右半球没有升高。由于该研究是在出院1年后进行的，我们推测该发现的原因可能与缺氧或炎症后脑组织的代偿性修复有关，表现为神经元自发活动增加和ALFF增加。其次，仅在左半球升高也可能与大脑的不对称发育有关，导致左右大脑半球出现不同程度的损伤。然而，这两个发现背后的确切机制仍不清楚，需要进一步研究。

结论

本研究发现，即使在SARS-CoV-2感染1年后的随访中，呼吸困难、疲劳和肌痛也很常见，但随着时间的推移，失眠变得明显。我们观察到COVID-19康复者的部分脑区（与情绪和睡眠调节相关）的ALFF值存在显著差异，这可能为COVID-19长期康复中的神经精神后遗症提供了影像学证据。住院期间收集的炎症标志物与 ALFF相关，这一发现可能有助于阐明COVID-19相关神经精神后遗症的神经生物学机制。

思考

随着全球COVID-19病例数量的增加，越来越多的证据表明神经系统症状与病毒感染有关，但确切的发病机制仍不清楚。我们认为，影像学检查在显示神经系统的急性损伤和长期的神经精神病学后遗症方面具有优势。在病毒感染的急性期，T2-FLAIR和DWI等常规序列对COVID-19患者并发急性缺血性脑卒中或脑炎等症状进行辅助诊断具有重要意义。然而，采用非传统的MRI序列（如：3D-T1WI、DTI）可能更能显示大脑结构和功能的长期变化。对患者结构和功能的长期随访也有助于我们了解COVID-19幸存者产生神经精神症状的原因。

END

翻译  | 郭政隆

审核  | 李  月

排版  | 毛悟宇

原文 | Du Y, Zhao W, Zhou X, et al., Survivors of COVID-19 exhibit altered amplitudes of low frequency fluctuation in the brain: a resting-state functional magnetic resonance imaging study at 1-year follow-up[J]. Neural Regeneration Research. 2022, 17 (7): 1576-1581.