经颅直流电刺激用于加强认知行为疗法治疗抑郁障碍疗效的研究

背景 ✦

重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder，MDD）影响全球约10%的人口，其中20%~30%的患者对标准治疗无效。认知行为疗法(Cognitive Behavioral Therapy,CBT )是治疗重度抑郁障碍的有效方法，2020年的一项系统综述和荟萃分析显示其效应量为0.75，并且可以持续地改善症状，该疗法在许多国际指南中被推荐为一线治疗。 

近年来，治疗强化的概念也被应用于心理治疗干预，这种方法的基本思想是通过药物干预或非侵入性脑刺激技术来增强神经可塑性和临床疗效。非侵入性脑刺激包括经颅磁刺激以及经颅直流电刺激（Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）。tDCS通过放置在头皮上的微弱直流电来改变大脑皮层的兴奋性，与经颅磁刺激相比，tDCS在各种环境下具有更高的灵活性，更好的安全性和更低的成本。tDCS能够增强与认知行为疗法相关的前额叶认知功能，也就是说可以改善情绪调节所需的重新评估策略和认知控制技术，且tDCS的疗效具有活动依赖性，这意味着tDCS的抗抑郁疗效可以通过同时进行认知活动来加强。研究发现tDCS可以改善中央前额叶（负责情感和认知过程）的神经元活动，而情绪调节、认知控制、工作记忆和学习过程是CBT的核心，基于以上发现，该研究假设tDCS与CBT在激活前额叶皮层过程中会产生协同效应。

方法 ✦

该研究在德国的6所大学医院进行，是一项多中心双盲随机对照研究。患者按照1：1：1被随机分配到单独CBT组（第0组）、CBT＋tDCS组（第1组）和CBT＋伪tDCS组（第2组）。

研究纳入的受试者年龄为20~65岁，均被诊断为重度抑郁障碍（首次发作或者复发性），汉密尔顿抑郁量表（21项）总分≥15分，病程限制为≤5年，药物方面纳入未服用过抗抑郁药物及正在服用5-羟色胺再摄取抑制剂和/或米氮平的患者，并在纳入治疗前至少4周内药物剂量保持稳定。

CBT的实施基于指南，相对完善并经过验证，治疗以封闭小组的形式进行（至多6名患者和2名心理治疗师），在6周内进行12次治疗，每次持续100分钟，每次治疗小结先进行10分钟的开场白，之后打开刺激器，CBT的干预与直流电刺激同时进行。直流电刺激持续30分钟，CBT持续80分钟，之后有持续20分钟的整合阶段，此阶段旨在形成家庭信息，将学习内容融入患者的日常生活，因此tDCS效应的高峰应该在治疗的下半段及最后的整合阶段。

tDCS的电刺激强度为2mA，根据脑电图10-20系统，阳极置于F3，阴极置于F4，真实的刺激包括15s 的引入阶段，30分钟2mA的电刺激阶段和30s的引出阶段（总持续时间为1845s），伪经颅直流电刺激真实的刺激时间相同，但不包括恒定的直流电刺激阶段。采用基于云技术的方法来连续监测刺激效果，刺激数据由技术监督人员在每次治疗后进行控制，计算刺激有效的百分率。 

主要结局指标为MADRS的评分，于基线、干预后（第6周末）、第18周和第30周进行测评；次要结局指标为临床反应，有效定义为 MADRS评分减分率大于或等于50%，缓解定义为MADRS评分小于或等于10；此外还包括从基线到干预后贝克抑郁量表-II、Snaith-Hamilton 愉悦量表及精神健康短表的变化。

每次治疗后通过舒适度问卷来评估刺激耐受性，神经心理学效应在基线和干预后用EmoCogMeter测量，这是一款基于平板的应用程序，用于评估个人在记忆广度、工作记忆、认知速度、选择性和持续注意及执行功能方面的表现，所有不良事件必须在24小时内记录和报告。

主要和次要结果的数据分析由一个对分组及治疗情况不知悉的人员进行。计算意向治疗（ITT）和每个方案样本的线性混合模型。

结果 ✦

1、患者

共有210名患者在德国各地的6所大学医院接受资格评估，148名患者（89名女性，59名男性），平均年龄为41.1岁（13.7），平均基线MADRS评分23.0（6.4），随机分为3组（0组：CBT，n = 53；1组：CBT+tDCS，n = 48; 2组: CBT+伪-tDCS，n = 47）；共有126名参与者（平均年龄为41.5岁，基线时MADRS得分为23.0[6.3]）完成了研究（0组: n = 41，1组: n = 43，2组: n = 42)。3名患者由于违反研究规定而被排除在研究之外（1名患者在干预阶段改变了抗抑郁药物，2名患者未参加CBT治疗次数超过 2次)。这些患者被纳入 ITT 分析。

2、主要结果及随访

在ITT分析中，三组干预能够使MARDS评分平均降低6.5分（95% CI, 3.82~9.14分），Cohen d 值为-0.90（95% CI，-1.43~0.50），组间无显著差异，组别×时间无显著交互效应，表明tDCS和伪tDCS预期对CBT的增效作用无统计学意义（图2）。在符合方案分析中，其前后效应大于ITT分析，MADRS评分降低了9.0分（95% CI，6.28~11.62分），Cohen d 值降低了-1.37分（95% CI,-2.17~0.86分），但是组间及交互效应都没有统计学意义，随访的MADRS评分结果一致（Cohen d 18周，–1.01；30周, –0.78）。

3、次要结果

在ITT分析中，40名患者（27%）达到缓解，45名患者（30.4%，包括达到缓解的患者）表现为治疗有效。logistic多水平模型显示各组缓解或有效的可能性没有增加。组间无差异，组别×时间无交互作用（贝克抑郁量表-II，Snaith-Hamilton愉悦量表–抑郁, 短表-36, 心理健康），尽管各组均有显著改善（表2）。

4、致盲效果

接受刺激的患者（第1组和第2组）无法正确的猜出自己被分配的治疗组（真实的直流电刺激干预或伪直流电刺激干预），正确率低于39%，说明盲法有效。

5、刺激的质量

治疗中93.6%的刺激被评估为适宜的刺激，完成干预的患者平均完成10.7（1.1）次技术上适宜的经颅直流电治疗。在1052次的刺激中，有34（3.2%）次由于高电压或者高电阻而被自动取消，33（3.1%）次由于技术问题或操作失误而提前终止。为了确保盲法的实施，只有在刺激结束（真实刺激或者伪刺激）或者刺激被用户手动取消时才会出现声信号。手动取消发生32（3.0%）次，通常发生在治疗开始时，病人想要启动刺激，按下2次按钮而不是1次，这种情况可以重启刺激重新计数。

6、耐受性和安全性

在电刺激期间及刺激后，第1组和第2组之间自我报告的不良反应没有显著差异，在整个实验的过程中没有发生严重不良事件（如：没有新发性躁狂或轻躁狂，没有自杀未遂或者自杀成功，没有住院治疗）。本研究共发生25例不良事件，影响了16.2%的患者，其中5个事件（20%）被认为可能与治疗相关（tDCS发生3例刺激部位的局部疼痛，伪tDCS发生2例刺激部位的局部疼痛和头晕），这些是先前描述的典型不良反应（表3）。神经心理学结果显示整体受试者的工作记忆准确性和认知速度方面有显著改善（p＜0.001），且在任何测试领域均没有显著的组间效应，也没有组别×时间的交互效应。

讨论 ✦

这项双盲安慰剂对照的随机临床试验比较了tDCS增强的CBT治疗6周与2个CBT对照条件（包括或不包括伪刺激）治疗MDD，发现在抗抑郁疗效方面没有显著的组间差异。然而，无论哪种干预手段都能显著减少抑郁症状，并且随着时间的推移效果保持不变，次要结果分析表明，起效率和缓解率接近，神经心理学表现在2个领域有改善，在3种干预过程中没有发生严重不良事件。

3组患者干预后的抑郁评分显著低于基线，证明联合使用CBT和tDCS的安全性和耐受性良好，虽然没有发现tDCS增强的CBT和2种对照条件之间的临床疗效差异，但该研究对未来旨在产生神经调节和心理治疗干预之间协同作用的研究有提示作用。

tDCS增强CBT没有显示出较好的疗效可能与下列因素有关。首先，我们将tDCS诱导的认知控制增强的初步发现转化为更复杂的CBT环境，我们期望这种增强可以转移到CBT中。认知控制是CBT治疗抑郁障碍中认知改变的关键机制，然而在心理实验中，刺激可能发生在变化的、不够标准的条件下，学习设置有很大的个体间时间动态，特别是研究参与者之间难以控制的互动和个体之间潜在的不平衡学习过程的组间设置可能会显著增加个体学习条件的可变性。因此，刺激和心理治疗干预之间的状态依赖以及相应的同步似乎无法充分实现。此外，小组认知行为治疗更侧重于人际关系而非认知学习，因此，将经颅直流电刺激与现有的直接针对认知控制的心理治疗方法同步，如元认知疗法的技术，或明确的认知控制训练可能是未来研究的一个潜在方法。此外，患者的个体认知过程对治疗师来说更为现实（因此具有指导意义），那么1:1的tDCS强化心理治疗可能会比在小组环境中更有效。

其次，在未来的研究中，选择结局指标需更加谨慎。如果tDCS增强的CBT影响认知控制机制，那么如果选择标准的抑郁测量，比如MADRS总分，临床相关的影响可能会受限。观察症状群的改善（例如，核心抑郁症、睡眠或焦虑），而不是总分的改变，可能会有更多不同的观点。选择更接近认知控制的目标神经生物学机制的主要结果也可能是有益的。这种结果的缩小将同时允许更复杂的研究设计。

结论 ✦

这项研究表明，为期6周tDCS增强的CBT是安全、可耐受和长期有效的，在远程监测刺激质量的群体环境中是可行的，为未来在传统住院和门诊环境之外的资源保护治疗方案铺平了道路，然而联合治疗的疗效并不优于单独的CBT。

原文：Aust S, Brakemeier E L, Spies J, et al. Efficacy of Augmentation of Cognitive Behavioral Therapy With Transcranial Direct Current Stimulation for Depression: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Psychiatry, 2022, 79(6): 528-537.

翻译：何  潇

审核：李  月

排版：毛悟宇